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研究表明CLL患者接受依鲁替尼治疗后正常B细胞和体液免疫发生了部分重建

放大字体  缩小字体 发布日期:2015-11-10  浏览次数:111
摘 要:近日,Sun及其同事于《Blood》杂志上发表的一篇分析研究表明,慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者接受依鲁替尼布鲁顿酪氨酸激酶(BTK

近日,Sun及其同事于《Blood》杂志上发表的一篇分析(http://www.chemdrug.com/sell/76/)研究表明,慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者接受依鲁替尼——布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂治疗后,正常B细胞和体液免疫发生了部分重建。

BTK在B细胞抗原受体信号通路中起到必不可少的作用,且在巨噬细胞中参与细胞因子介导的信号通路。近年来,BTK抑制剂已被用于治疗恶性B细胞肿瘤和套细胞淋巴瘤。相关文献报道,依鲁替尼——一种美国食品药品(http://www.chemdrug.com/)监督管理局(FDA(http://www.chemdrug.com/article/11/))批准的口服BTK抑制剂,治疗难治/复发性CLL或未经治疗的CLL,疗效极佳。

然而,值得注意的是,BTK抑制剂的抗肿瘤活性不仅仅取决于中断BCR信号,而且还靶向Toll样受体信号和B细胞的粘附与迁移。CLL患者接受依鲁替尼治疗后的总缓解率为90%。由于CLL是以免疫失调导致的低丙种球蛋白血症和反复感染为特征,因此这样的效应组合非常有趣。鉴于BTK对B细胞功能来说至关重要,因此,依鲁替尼治疗CLL的疗效,需以免疫球蛋白水平和感染风险为特征。相反地,经依鲁替尼治疗后,CLL与正常B细胞对BTK抑制剂的微分灵敏度可能会促进免疫重建。

为了更好地明确这2个方面的预后情况,Sun等给予了86名未经治疗或难治/复发性CLL患者依鲁替尼治疗,并持续至少12个月,之后对患者的体液免疫和正常B细胞情况进行评估。他们发现,治疗6个月后的血清IgG水平降低,截至24个月时明显降低(降至正常的23%)。非克隆性血清IgM水平在6个月时快速改善,而在之后的24个月时保持不变;同时,6个月和24个月时的克隆性血清IgM水平均降低。另外,在治疗期间,82%的患者的血清IgA水平持续升高。

值得注意的是,大多数有正常基线的患者IgG 或IgM水平均降低,而IgA水平保持不变。更重要的是,这些结果与之前的研究结果表明,大多数患者接受依鲁替尼治疗之后,血清IgG和IgM水平均降低,而IgA水平却不变。

研究人员通过分析CLL患者的游离轻链水平(FLCs)发现,经依鲁替尼治疗的患者均表现出标准化的κ/λ比率,而非克隆性FLCs保持稳定或略抬高,这些均暗示了正常B细胞的重建。

随后进行的流式细胞术分析显示,正常B细胞的重建对于免疫球蛋白水平、正常B细胞的整体水平和B细胞亚群种类来说,非常重要。整体来看,治疗12个月后,虽然大多数患者的正常B细胞计数仍异常之低,但78%的治疗雏期患者以及29%的复发/难治性CLL患者均存在正常B细胞,且存在细胞周期。有趣的是,经分析得知4例患者的正常B细胞恢复情况仍然不同于正常人群,这就表明此时的B细胞复原只是局部的。

那么,这些免疫学改变对感染风险有何影响呢?

Sun及其同事发现,在治疗的首个6个月期间,复发/难治性CLL患者的感染率更大。然而很明显的是,血清IgA水平增加≥50%的患者的感染率较低。而同时,肺炎是CLL患者经依鲁替尼治疗后的长期不良反应之一。

依鲁替尼治疗CLL,可使患者产生体液免疫和正常B细胞的部分重建以及较低的感染率。然而,关键问题仍然存在,比如这些临床效果能否证实依鲁替尼控制CLL更高的治疗活性,而不仅仅是一个免疫系统的直接作用?另外,Sun 的分析中未提及CLL的免疫缺陷不仅由体液免疫受损所致,而且还由正常T细胞与自然杀伤细胞的调节异常所致。

因此,仍需要大量研究来充分理解依鲁替尼对整个免疫系统的影响。也许,靶向中断BCR的直接效应并不能解释这个不完全的免疫重建。因此,BTK抑制剂对其它信号通路的作用都能影响免疫重建,但这也需要后续的探究考证。目前,尚未明确经依鲁替尼治疗的血清IgA水平明显增加的确切机制;也不明确BTK对免疫系统和所谓的正常B细胞的一些特定作用是否是新兴的。相反地,CLL患者经化疗后,所有血清免疫球蛋白均减少;而经来那度胺治疗后,所有血清免疫球蛋白则增加。

依鲁替尼是首个被批准的靶向BCR通路药物(http://www.chemdrug.com/),并且是CLL治疗发展史上的一个重大突破。由于依鲁替尼是连续给药,所以需长期随访来准确评估该药对免疫系统的作用。
 

 
 
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