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胰岛素可能用于治疗或减缓认知功能的下降

放大字体  缩小字体 发布日期:2015-09-01  浏览次数:47
摘 要:发表于《JAMA Neurology》的一项新研究[1]为胰岛素抵抗与阿尔茨海默病(AD)风险之间的关系增加了新的数据支持,并且胰岛素可能

发表于《JAMA Neurology》的一项新研究[1]为胰岛素抵抗与阿尔茨海默病(AD)风险之间的关系增加了新的数据支持,并且胰岛素可能用于治疗或减缓认知功能的下降。近日Medscape就胰岛素如何影响认知功能及大脑健康(http://www.chemdrug.com/article/7/)等问题采访了Toronto大学精神病学及药理学教授Roger S. McIntyre博士。

Medscape:近期大量的研究关注于胰岛素、胰岛素抵抗与认知功能下降之间的关系。在现有证据的基础上,您能概括一下他们的联系如何?

Dr McIntyre:这很像炎症与大脑之间的一种链接渠道,也正是该领域引发了近期的广泛研究。人们之所以花费很多时间来关注胰岛素在精神类疾病(如认知功能障碍,阿尔茨海默病,抑郁症及躁郁症)的发生与发展中的作用是有很多原因的。

你能看到近期一些研究证据[2]表明Ⅱ型糖尿病与各类精神疾病的联系,包括创伤后应激障碍(PTSD)。现在Ⅱ型糖尿病患者比20,30甚至40年前的患者活的时间更长,所以他们面临的问题是糖尿病对脑部的影响。

其次,糖尿病不仅显著增加了血管性痴呆的进展风险,而且也包括阿尔茨海默病。现在观点认为相当大比例的AD患者由Ⅱ型糖尿病直接引起的,更大比例的AD患者很可能归因于其他因素,但这些因素也与糖尿病有直接关联,包括肥胖,吸烟,缺少运动以及不合理饮食。现在很多糖尿患者生存期更长,他们当中可以看到脑部的改变,其中包括痴呆等认知障碍。

我们正对糖尿病及肥胖进行流行病学研究。我相信这些公共卫生因素会掀起一场对大脑有极大影响的完美风暴。

Dr McIntyre:2015年,我们还没有任何证据显示除胰腺外大脑可以分泌胰岛素。但胰岛素本身在末梢区域分泌,在脑中有受体。我们知道胰岛素在促进葡萄糖的利用方面至关重要,那么对于脑部的糖利用也很重要,但事实并非如此。

胰岛素负责心脏等器官的糖利用。但是作为极其重要的器官,脑部在进化中形成了直接利用糖而不需要胰岛素的方式。那么问题是,既然脑部对糖的利用不需要胰岛素(体内其他部分均有),为什么会有胰岛素受体?

我们已经进行了一些关于这些胰岛素受体及脑部胰岛素活跃区域的研究。其一是胰岛素受体分布在整个大脑,但是它们在负责认知功能的大脑环路中分布较多,这点非常有趣。那些用来思考、编码记忆、用来回忆的大脑区域有很多的胰岛素受体。

与之相关的动物实验中,如果完全或者部分地敲除胰岛素或胰岛素受体基因,小鼠的脑部不能正常发育,从而导致其结构异常。除了胰岛素分布在认知区域外,更激发兴趣的证据在于胰岛素负责脑部结构的架构。

Dr McIntyre:从认知观点来讲,这是很有趣的,尤其是与AD相关。像其他体内蛋白一样,胰岛素需要被分解;是体内循环的一部分。在中枢神经系统分解胰岛素的酶类顺其自然地叫做胰岛素降解酶(IDE)。IDE除了降解胰岛素也可降解其他蛋白,其中一个是淀粉样蛋白。淀粉样蛋白与AD有关。

糖尿病病程中,机体存在胰岛素抵抗;为了代偿抵抗,机体会分泌更多的胰岛素。在Ⅱ型糖尿病的早期阶段,如果你观察一些人的血糖水平,会比正常值稍高。这是对高胰岛素血症的代偿反应。

增高的胰岛素通过血脑屏障到达大脑。此时大脑有相对较高的胰岛素水平,这种水平会比平时的生理水平更高。IDE便很轻易的降解了多余的胰岛素。它的副产物则很难将淀粉样蛋白降解至同一程度。

在糖尿病的早期阶段,你开始看到淀粉样蛋白聚集在脑中。有点像正走进了加利福尼亚的干燥的森林或者山丘,然后丢下一个火柴。火灾便开始了,在那以后一连串的神经变性发生了。这并不仅是理论,它发生在患有糖尿病的啮齿类动物中。认知障碍可出现在糖尿病中而非AD,这可能与之前提到的结构改变有关。

如果我们引入胰岛素作为治疗会怎样?糖尿病会提升患AD的风险,但是你用胰岛素治疗糖尿病,这种风险就降低了。

但是这里还有一些常规化治疗糖尿病的方法。例如二甲双胍和新一代的肠促胰岛素类降糖药,在动物模型中对认知水平有确切效果。

Dr McIntyre: 5年前,我发表了一篇关于非糖尿病患者患有躁郁症的文章[4],一半给予安慰剂,一半给予鼻内胰岛素。鼻内给予胰岛素会直接作用于大脑而对外周血糖水平无影响。发现对许多患者的认知功能有益,是一种确定有益于认知功能的干预手段。

过去的2个月,我们刚刚完成了一项关于抑郁症的研究并正在分析(http://www.chemdrug.com/sell/76/)数据。在Winston-Salem的同事正进行另一项关于轻度认知障碍和AD的研究[5],他们认为与安慰剂相比鼻内胰岛素在对认知功能方面更有益处。

我认为与之相关的另一项是对肥胖的影响。似乎最有效的治疗方法是减肥手术。并且认为减肥手术不仅明显减重,而且还对糖尿病和心脏病有满意的效果。同样对认知功能有显著的提高[6],这支持胰岛素有很重要的作用,显然,如果你失去很多体重,这将对胰岛的信号传导有积极影响。

炎症反应也会参与其中,并且随着体重的下降而减弱。在炎症反应方面,体重下降和良好效果的联系被概括为脂肪细胞产生炎性分子。炎性分子对大脑有负性作用并且有助于胰岛素抵抗。目前一些治疗方法正在研发,可应用的中枢神经系统抗炎药物(http://www.chemdrug.com/)有米诺环素,非甾体类抗炎药,环氧化酶-2(COX2)抑制剂,生物制剂和姜黄素。

同样,减肥的人更可能会有好的睡眠,睡眠缺乏对认知有很强的负面影响。夜晚睡眠不足可促使炎症反应和胰岛素抵抗。

Dr McIntyre:有,我们中心正进行一个关于抑郁症或躁郁症的研究,这些患者没有糖尿病。我们打算给予他们一种新的降糖药物利拉鲁肽,并用高分辨率MRI评估它对认知神经网功能效果的影响。

所有这些都是实验性的,但是很多都是意愿性的,其中包括美国糖尿病协会的一部分。人们现在了解了糖尿病和AD的联系,并且渴望知道更多与认知的联系。

Medscape: 你认为这些药物会降低非糖尿病人群的AD风险么?那些有家族性老年痴呆风险的患者需要预防性用药么?

Dr McIntyre:当然如此,在鼻内胰岛素治疗的病例中,我们已经看到非糖尿病患者有疗效。我们相信在应用一些新一代新降糖药(肠促胰岛素)的非糖尿病患者中,这些药物会对认知障碍及精神疾病有益。再次重申,这些药物通过鼻部给药,所以不会降低外周血糖。

我们相信不只降糖药和抗炎药,一些干预手段或联合抗炎或降糖效果,都有益于认知障碍或精神疾病。除了前述药物,可能的干预方法还包括正念冥想疗法,正常睡眠,甚至饮食及微生物干预。

 

 
 
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