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把握耐药特征 用好抗乙肝病毒药须从多角度考量

放大字体  缩小字体 发布日期:2014-01-17  浏览次数:41

  慢性乙肝是一种进展性的慢性病,未经正规治疗,可能发展到肝硬化,甚至肝癌,危及生命。在我国,至少有2000万慢性乙肝病人需要积极治疗,以阻止疾病进展。而慢性乙肝规范治疗的关键是抗乙肝病毒(HBV)。目前国内外公认有效的抗HBV药物(http://www.chemdrug.com/)有两种干扰素,即普通干扰素和聚乙二醇干扰素(长效干扰素);五种核苷(酸)类似物,即拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦(替诺福韦在我国还未上市)。如何充分应用现有药物,让更多的病人得到规范治疗,既是医生的责任,也是广大患者的期待。
  把握耐药特征
  拉米夫定耐药率高,不应做治疗首选药物。拉米夫定具有较强的抑制HBV作用,疗效确切,但是,它的最大缺点是病毒的耐药变异率高(ymdd变异),应用1年的耐药率高达24%,而且平均每年增加15%~20%,服用4~5年后,将有70%~80%的患者发生耐药。耐药后可发生病毒学反弹,肝脏功能会再次受到损伤,转氨酶ALT也会升高。临床数据证实,耐药后的长期后果是不良的,而且已有拉米夫定耐药后发生病情加重的报告,甚至发生肝脏功能的失代偿。另外,如继续应用可引起“继发性或补偿性突变”,使耐药变异病毒株能够以较高的速率进行复制,也会使后续使用恩替卡韦和阿德福韦治疗效果下降。各种国外乙肝治疗指南均不提倡该药作为治疗乙肝的首选。
  阿德福韦抗病毒强度不够,只适合于病毒低载量患者。阿德福韦耐药发生率较低,服用1年为0%,服用两年为3%,服用3、4、5年分别为11%、18%和29%。但是它的最大缺点是抗HBV的强度不如拉米夫定。用阿德福韦治疗乙肝可发生“原发性无应答”,表现为血清HBV DNA水平和转氨酶ALT水平仅有轻微下降。美国学者认为,应用本药治疗HBeAg阳性慢性乙肝患者可有1/3出现这种“原发性无应答”现象,对于那些血清HBV DNA水平高的病人可能更容易出现。这说明,阿德福韦的抗病毒活性不够高。阿德福韦另一个缺点是停药后复发率较高。一般而言,治疗剂量不会引起肾脏损害,但如果原来就是肾病患者,应用此药必须慎重。
恩替卡韦抗病毒强度高,但是大三阳转成小三阳非常困难。它是目前应用到临床的抗HBV药物中抗病毒活性最强的一个,耐药率发生也低,服用1、2、3年的耐药率分别为0%、0%和1%。该药也有缺点。在HBeAg转阴和HBeAg/抗-HBe血清学转换上,与其他抗病毒药相比,并不具有优势。不发生HBeAg/抗-HBe的血清学转换,这就意味着停药后病情易于复发。另外,恩替卡韦的价格也明显高于另外几种药。
  替比夫定耐药率也不小。替比夫定是新近才上市的抗HBV药物,其特点是抗病毒活性强,与恩替卡韦相似,服用1年HBV DNA的转阴率达到60%,远高于拉米夫定和阿德福韦。但其缺点也很明显,即病毒耐药变异发生率较高。据国外报告,用替比夫定治疗HBeAg阳性患者两年,病毒耐药变异率为21.6%,治疗HBeAg阴性者两年,变异率为8.6%。尽管低于拉米夫定,但与恩替卡韦和阿德福韦相比,其耐药率仍然较高,这给长期用药带来风险。个别患者有肌酸激酶升高现象,严重者引起肌肉损害。
  需优化用药方案
  慢性乙肝大多需要长期抗病毒治疗,如何在持续抑制HBV中实现“提高生活质量和延长生存期”的目标,就显得尤为迫切和重要。因此,患者的经济承受能力既是制约乙肝规范治疗主要因素,也是临床医师需要特别关注的问题,根据经济条件不同,治疗时应该量体裁衣,分门别类。
  第一种状况,“温饱级”抗HBV治疗方案。适合于经济条件较差的病人,在安全、  有效的前提下,可选择相对低价位的抗HBV药物,如拉米夫定、国产的阿德福韦和普通干扰素。缺点是随着用药时间延长,耐药率相应增高。但通过优化治疗,可减少耐药发生,又可对耐药患者早期发现和实施援救治疗。阿德福韦抑制HBV相对较弱,但不易产生耐药,对多数病人,特别是HBV DNA载量较低者,也是合适的选择。通过优化治疗,可早期筛选出疗效欠佳病例,加用拉米夫定联合治疗,多能实现治疗目标。普通干扰素都是国产的,适合于有干扰素治疗指征、经济承受能力又有限的病人(特别是育龄期非妊娠妇女)作为优先选择。
  第二种状况,“小康级”抗HBV治疗方案。适合于经济条件较好的病人,可选择价格相对适中的进口抗HBV药物,如替比夫定、进口阿德福韦。替比夫定的疗效优于拉米夫定,耐药率低于拉米夫定,有较高的HBeAg血清转换率(与强效抑制HBV DNA,被誉为‘双达标’),从而可能较早实现HBeAg阳性慢性乙肝患者“满意”的治疗终点目标。进口阿德福韦主要用于对替比夫定或拉米夫定治疗不完全(如24周时仍能测到HBV DNA)或耐药(包括恩替卡韦)患者的联合治疗或援救治疗,也可单独用于HBV DNA低载量的慢性乙肝患者的初治,其耐药率较低,有利于长期治疗。
  第三种状况,“富贵级”抗HBV治疗方案。适合于经济宽裕的病人,可选择价格相对最贵的抗HBV药物,如恩替卡韦、进口长效干扰素。恩替卡韦不仅强效抑制HBV DNA(与替比夫定相似或更强)而且耐药率极低(5年仅为1.2%),被誉为双重保障(抑制病毒最强、耐药率最低)的药物,更有利于长期治疗。长效干扰素的疗效似优于普通干扰素,更主要是只需每周注射1针(而普通干扰素需每周3针),因而更方便,其副反应也可能有所减少,HBeAg血清转换率在现有抗HBV药物中相对较高,并较有望实现HBsAg阴转的理想目标。
  以上方案以病人经济承受能力为主,因人制宜选用现有抗HBV药物,旨在有助于让更多需要规范治疗的病人都能用得上、用得起治疗的必要药物,并坚持完成疗程,达到治疗终点,实现治疗目标。但并非最佳方案,治疗前一定要完整评估,与病人充分沟通,更要尊重病人意愿。

 
 
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