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vemurafenib联合cobimetinib使黑色素瘤患者取得临床获益

放大字体  缩小字体 发布日期:2016-08-24  浏览次数:90
摘 要:近日,发表Lancet Oncology杂志的Ⅲ期临床试验coBRIM长期随访的结果显示,vemurafenib联合cobimetinib作为伴BRAF-V600突变且不可

近日,发表Lancet Oncology杂志的Ⅲ期临床试验(http://www.chemdrug.com/sell/24/)coBRIM长期随访的结果显示,vemurafenib联合cobimetinib作为伴BRAF-V600突变且不可切除的ⅢC或Ⅳ期黑色素瘤患者一线治疗,可使患者取得临床获益。

coBRIM研究为双盲、随机、多中心临床试验,2013年1月至2014年1月,研究纳入495例BRAF-V600突变不可切除的ⅢC或Ⅳ期黑色素瘤患者,按1:1比例随机接受vemurafenib(960mg bid)联合cobimetinib(n = 247,60 mg/qd,服用21天,停药7天,28天一个周期)或安慰剂(n=248)。

主要终点为意向治疗人群(ITT)的无进展生存(PFS),次要终点为总生存(OS)。

中位随访时间为14.2个月。

更新数据显示,研究者评估的[cobimetinib联合vemurafenib组]和[安慰剂联合vemurafenib组]的中位PFS分别为12.3个月vs 7.2个月(HR=0.58)。

至2015年8月28日,死亡患者达到225例(52%),分析(http://www.chemdrug.com/sell/76/)最终的总生存:[cobimetinib联合vemurafenib组]和[安慰剂联合vemurafenib组]中位OS分别为22.3个月vs 17.4个月(HR= 0.70)。
 
  在长期的随访中,[cobimetinib联合vemurafenib组]不良事件基本可控,且未观察到新的安全警示。
 
  cobimetinib联合vemurafenib组]与[安慰剂联合vemurafenib组]相比,以下3-4级不良事件更为常见,包括γ-谷氨酰转移酶升高(15% vs 10%)、肌酸激酶升高(12% vs <1%)、丙氨酸转氨酶升高(11% vs 6%)。
 
  [cobimetinib联合vemurafenib组]和[安慰剂联合vemurafenib组]的严重不良事件发生率分别为37%和28%,前者最常见的是发热(2%)和脱水(2%)。

试验过程中,患者死亡共259例,其中117例(47%)发生在双靶向联合组,142例(58%)发生在vemurafenib联合安慰剂组。绝大多数患者的主要致死原因是疾病进展。

Vemurafenib是一种低分子质量,口服可利用的BRAF突变抑制剂。RAF激酶家族有3个主要成员:ARAF,BRAF,CRAF,其中BRAF是3个亚型中突变频率最高的基因,欧洲国家约40%~60%的转移性黑色素瘤患者有BRAF基因突变,中国黑色素瘤患者中BRAF突变约占25.9%。BRAF是黑色素瘤靶向药物(http://www.chemdrug.com/)研发的重要靶点之一。

BRAF突变可通过磷酸化及活化MEK蛋白(MEK 1和MEK 2),从而引起通路下游的活化,调节细胞的增殖及存活。cobimetinib是一个口服MEK激酶的小分子抑制剂,能够特异性地结合到MEK激酶的催化中心,从而阻碍其磷酸化激活,抑制细胞增殖。

该研究进一步证实,对于晚期BRAF-V600突变的黑色素瘤,[cobimetinib联合vemurafenib]与vemurafenib单药治疗相比能为患者带来更多的获益,现有证据支持cobimetinib联合vemurafenib作为晚期BRAF-V600突变黑色素瘤的标准一线治疗,以改善患者生存。

 

 
 
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