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黑色素瘤存在BRAF基因的激活性突变

放大字体  缩小字体 发布日期:2016-05-31  浏览次数:400
摘 要:恶性黑色素瘤具有很强的侵袭和转移能力,这也是导致大部分患者死亡的根源所在。近50%的黑色素瘤存在BRAF基因的激活性突变,而最

恶性黑色素瘤具有很强的侵袭和转移能力,这也是导致大部分患者死亡的根源所在。近50%的黑色素瘤存在BRAF基因的激活性突变,而最常见的突变形式是第600位的缬氨酸被谷氨酸取代,即BRAFV600E突变,该突变会导致BRAF激酶及其下游信号RAS-RAF-MEK-ERK的持续性激活。

  黑色素瘤患者发生BRAFV600E突变后,预后将非常差。虽然BRAFV600E在肿瘤发生过程中的作用已经被研究很多,但该突变是否在黑色素瘤的侵袭和转移过程中也有重要作用一直备受争议。

该项研究发现BRAFV600E在促进黑色素瘤侵袭方面具有广泛的作用,可以促进纤维状肌动蛋白(F-actin)和皮层蛋白斑(cortactin)的形成,从而介导细胞膜的凸起和细胞外基质的降解。抑制BRAFV600E表达可以阻碍黑色素瘤细胞的侵袭。在BRAFV600E 驱动的小鼠黑色素瘤模型和患者肿瘤组织切片中,BRAFV600E抑制剂处理会显著降低皮层蛋白斑块的形成。此外,全基因组表达谱分析(http://www.chemdrug.com/sell/76/)显示当BRAFV600E被抑制后,很多与侵袭伪足形成相关的基因表达水平将显著下调。

在探究BRAFV600E促进肿瘤细胞侵袭的机制过程中,研究者发现BRAFV600E可以通过激活ERK引起皮层蛋白的磷酸化,从而调控肌动蛋白的动态变化,此外,发现BRAFV600E也可以通过ERK促进胞吐体亚基Exo70的磷酸化,从而调控基质金属蛋白酶的分泌,促进胞外基质的降解,肌动蛋白丝的形成和胞外基质的降解都有利于细胞的侵袭。

 
 
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