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利用重组CD4 T细胞攻击MAGE-A3 蛋白对多种转移性实体瘤具有疗效

放大字体  缩小字体 发布日期:2016-04-19 08:50  浏览次数:89
摘 要:近期在 AACR 年会上报告的一篇 Ⅰ 期研究显示,利用重组 CD4 T 细胞攻击 MAGE-A3 蛋白对多种转移性实体瘤具有疗效。并且安全性优

近期在 AACR 年会上报告的一篇 Ⅰ 期研究显示,利用重组 CD4 T 细胞攻击 MAGE-A3 蛋白对多种转移性实体瘤具有疗效。并且安全性优于 CAR-T 治疗策略。医脉通报道。

一种通过利用 CD4 T 细胞活性实现免疫治疗的方案,在治疗多种转移性癌症方面均显示出了有效性与安全性。该方案通过基因工程的方法重组 CD4 T 细胞,使其特异性攻击一种名为 MAGE-A3 的蛋白质,该蛋白质在多种肿瘤细胞中均有表达。

这项来自于美国国家癌症研究院(NCI)Steven A. Rosenberg 博士实验室的研究在 AACR 2016 年会上进行了报告。Rosenberg 博士表示,这是第一项使用基因工程重组的 CD4 T 细胞而非 CD8 T 细胞的研究。

NCI 外科部的 Yong-Chen William Lu 博士对该项 Ⅰ 期研究的结果进行了简要报告。在这项纳入了多个癌种的转移性患者的研究中,客观缓解率为21.4%(3/14),治疗耐受性良好。“基于研究的结果,我们认为该方案存在显著的临床获益,并且是安全的,对不同癌种都可能具有疗效”,Lu 总结道。

CD4+ T 细胞的控制作用

在很多转移性癌症治疗领域,应用基因工程构造的 T 细胞的治疗方案均是作为抢救性治疗方案进行研究的。其中绝大多数方案都是针对组织相容性复合物(MHC)Ⅰ 类限制性 T 细胞受体(TCR)或嵌合抗原受体(CAR)构造的 CD8+ T 细胞或批量 T 细胞,但是 CD4+ T 细胞同样会使肿瘤退缩。Lu 解释道。
 “CD8 T 细胞能够直接杀死肿瘤细胞。而 CD4 T 细胞能够辅助 CD8 T 细胞完成杀伤作用。但是前临床证据显示,CD4 T 细胞同样具有控制作用,并能杀伤肿瘤细胞”,Lu 表示。

研究人员检验了这项假设,他们招募了接受至少一种标准治疗并发生进展的转移性癌症患者,进行了 Ⅰ 期临床试验(http://www.chemdrug.com/sell/24/)。患者包括黑色素瘤、宫颈癌、食管癌、肛门癌、尿路上皮癌和乳腺癌患者。

患者需要携带人类白细胞抗原(HLA)DPB1*0401 等位基因,并且 MAGE-A3 抗原阳性。

大约60%的白种人细胞表面表达 HLA-DPB1*0401,HLA 是 T 细胞通过识别蛋白质表达,如 MAGE-A3,区分正常细胞和肿瘤细胞的途径。研究中的免疫治疗方案是通过一种携带能够识别 MAGE-A3 蛋白质的TCR 的基因的病毒载体重组 T 细胞的。

而 Rosenberg 表示,利用 HLA 等位基因意味着多种癌症患者均能接受这种治疗。

临床缓解率与安全性

入组的14位患者中,8位接受了不同剂量的重组 CD4 T 细胞,从1千万细胞至3百亿细胞,6位患者接受了最高剂量的1千亿细胞。

3位患者出现客观缓解(均为部分缓解),在分析(http://www.chemdrug.com/sell/76/)数据时,这3位患者均仍处于缓解状态。其中一例为宫颈癌,已持续缓解15个月,一例为尿路上皮癌,已持续缓解7个月,一例为食管癌,已持续缓解4个月。

入组的6例转移性黑色素瘤患者均未出现缓解,但是 Lu 表示其中大部分患者在剂量爬坡阶段接受的非常低的剂量。

绝大多数患者出现高热,以及血清 IL-6 高水平,但是这些现象都是短期的,并未被认定为 CAR-T治疗常见的细胞因子释放综合征,Lu 表示,“与 CD19 CAR-T 治疗相比,这种方案确实更加安全,12/14位患者高热持续了大约1-2周,但很容易控制。”

“基于这项令人鼓舞的 Ⅰ 期研究结果,我们已开始进行 Ⅱ 期临床试验,评估不同种类的转移性癌症治疗中,TCR 治疗的疗效”,Lu 介绍道,“一个有前途的概念性策略。”

该简报的主持人,Louis M. Weiner 博士认为这项研究提供了“重要的信息”。这个策略对于免疫系统来说,是“踩油门”而非“松刹车”(免疫检查点抑制剂)。“这个方案拓展了能够接受 T 细胞治疗的特定人群”,Weiner 补充道,这两种方案应该可以互补。

Weiner 同时指出,在“传统的” CAR-T 治疗对实体瘤不那么有用的前提下,利用 CD4 T 细胞似乎达到了这种效果。

 


 

 
 
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