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黑色素瘤治疗诸多进展

放大字体  缩小字体 发布日期:2012-07-12  来源:药品资讯网  浏览次数:60

      由于黑色素瘤研究在个体化靶向治疗及免疫治疗方面的突破性进展,在本届美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上,其仍是与会专家、学者关注的热点。我院郭军教授成为首位登上ASCO黑色素瘤讲坛的亚洲讲者,其关于黏膜黑色素瘤辅助治疗的临床研究获得了高度评价,具有开创性意义。此外,也有多位专家报道了黑色素瘤研究在辅助治疗、靶向治疗、免疫治疗、生物预测因子等方面的诸多进展,现择述如下。
辅助治疗
黏膜黑色素瘤: 首次提出不同的辅助治疗模式
 
       目前,大剂量干扰素α-2b是美国FDA(http://www.chemdrug.com/article/11/)批准的皮肤黑色素瘤标准辅助治疗方案,但关于黏膜黑色素瘤辅助治疗的研究却长期缺失。在本届年会上,我国郭军教授首次报道了一项针对中国黏膜黑色素瘤辅助治疗的研究,引起与会者的高度关注。
 
       该研究共入组了189例手术切除后的黏膜黑色素瘤患者,使其分别接受观察、干扰素α-2b治疗或辅助化疗(替莫唑胺+顺铂)。中位随访26.8个月,结果三组患者的中位无复发生存期分别为5.4个月、9.4个月及20.8个月 (P=0.001),预计总生存(OS)期也有显著差异,分别为21.2个月、41.1个月及49.6个月(P=0.001)。该研究提出了黏膜黑色素瘤不同于皮肤黑色素瘤的辅助治疗模式,具有开创性意义,提示对于黏膜黑色素瘤,术后辅助化疗可能是恰当的选择。


皮肤黑色素瘤: 研究仍集中于合理设计干扰素的剂量和疗程

       德国莫尔(Mohr)报道了间歇性大剂量干扰素(HDI)治疗Ⅲ期术后黑色素瘤的皮肤肿瘤学协作组(DeCOG)Ⅲ期研究 (NCT00226408)的结果。627例患者被随机分为标准HDI组(A组)和间歇性HDI组(B组)。中位随访55个月,结果两组无远处转移生存率及OS率无显著差异,但B组安全性及患者生活质量优于A组。
   
       上述临床研究显示,对于高危术后皮肤黑色素瘤患者,一年大剂量干扰素α-2b治疗仍然是目前的标准治疗,而间歇性干扰素治疗为高危患者的辅助治疗提供了不同选择。


生物预测因子

       在生物预测因子方面,微小RNA检测(http://www.chemdrug.com/sell/76/)与患者预后之间的关系是研究热点。美国赫尔南多(Hernando)等发现,CTTN基因是微小RNA(miR)-382的目标,NCAPG2基因及CDC42基因是miR-516b的目标, PIK3CD基因是miR-7的目标。这些基因均与黑色素瘤转移有关,在动物模型中上述微小RNA表达可抑制大鼠黑色素瘤转移。研究者由此推测,诊断时异常的微小RNA表达可预测患者预后并可能在黑色素瘤的进展中存在一定作用。

进展期的治疗


个体化靶向治疗仍是研究热点


       目前以BRAF抑制剂为主的靶向治疗仍是研究热点。BRAF抑制剂治疗黑色素瘤(BRIM)-3研究的更新结果指出,接受BRAF抑制剂vemurafenib治疗患者的生存益处在后续随访中持续存在。该研究比较了vemurafenib与达卡巴嗪(DTIC)在BRAFV600E突变的进展期初治患者中的疗效。中位随访时间为10个月,结果vemurafenib组中位OS期为13.2个月,DTIC组为9.6个月,患者1年生存率为55%对43%。

       BREAK-3研究是比较BRAF抑制剂dabrafenib与DTIC治疗BRAFV600E突变患者的多中心Ⅲ期随机对照研究。结果显示,dabrafenib组有效率(RR)为50%,两组中位无进展生存(PFS)期为5.1个月对2.7个月。该药使患者的死亡、进展危险降低70%。

       脑是黑色素瘤好发的转移位置,脑转移患者的常规治疗效果不佳,那么dabrafenib对于脑转移患者是否有效?美国柯克伍德(Kirkwood)报道了一项Ⅱ期研究,关于dabrafenib治疗BRAFV600E/K突变伴脑转移患者的疗效。8周时的疗效评价显示,V600E和V600K突变患者的脑转移灶RR在一线治疗中分别为53%和20%,在二线治疗中则为53%和50%。结果证实dabrafenib对颅内转移灶同样有效。

       BRAF抑制剂虽疗效显著,但其后续耐药问题日益突出。美国索斯曼(Sosman)等针对BRIM-2研究的患者,报道了关于vemurafenib疗效及耐药分子机制的研究,发现在治疗早期vemurafenib可有效抑制MAPK信号,其程度与疗效相关。而在进展期患者中,多数可检测到MAPK信号的上调。

       美国马(Ma)等报道了BRAF突变患者微小RNA的变化情况,发现BRAF突变相关微小RNA对FAS、PTEN、TNF及p53等通路存在影响。澳大利亚朗(Long)等对BREAK-2研究中入组患者的分析(http://www.chemdrug.com/sell/76/)发现,接受dabrafenib治疗患者的循环游离DNA水平升高与其肿瘤负荷相关,并且V600E突变片段水平的升高与患者RR降低及PFS期缩短相关,是不良预后因素。

        在治疗方面,BRAF抑制剂联合MEK1/2抑制剂可提高疗效,并延缓耐药出现。美国韦伯(Weber)报道了一项Ⅰ/Ⅱ期研究,关于dabrafenib联合MEK1/2抑制剂trametinib治疗BRAF突变转移性黑色素瘤患者的疗效及安全性。结果患者RR为56%,中位PFS期为7.4个月。

免疫治疗研究进一步深入

       细胞毒T淋巴细胞相关抗原-4(CTLA-4)单抗ipilimumab+DTIC作为一线治疗可显著延长患者的OS期。在本届年会上,新的免疫靶向药物(http://www.chemdrug.com/)BMS-936558同样引起了与会者的高度关注。该药是一种阻断活化T细胞表达程序性死亡-1(PD-1)共抑制受体的人源化单抗。美国霍迪(Hodi)报道了其疗效及安全性,BMS-936558剂量为0.1~10 mg/kg,中位治疗15周。结果在不同剂量水平均观察到客观疗效,12例患者疗效持续>1年,证实该药对进展期患者疗效持久。
 
       此外,也有许多学者进行了ipilimumab联合其他化疗药物的研究,如联合福莫司汀用于进展期患者的NIBIT-M1研究。结果患者免疫相关RR为29.1%,免疫相关疾病控制率(DCR)为46.5%,中位PFS期为5.3个月,1年生存率为51.8%。

靶向治疗及免疫治疗如何实现“强强联合”

       如何将靶向药物和免疫治疗更为合理地序贯或联合应用也是人们关注的热点。美国阿克曼(Ackerman)等报道了一项回顾性研究,患者在ipilimumab治疗进展后接受vemurafenib治疗,其中位OS期为31.2个月,RR为75%,但在vemurafenib治疗进展后接受ipilimumab治疗患者的中位PFS期只有0.7个月,中位OS期只有2.2个月。研究指出,对部分患者应首先考虑ipilimumab治疗,进展后再予BRAF抑制剂治疗。此外,两药联合的Ⅰ/Ⅱ期研究正在进行,希望取得“强强联合”的效果。

化疗及其联合靶向治疗


       抗血管生成是黑色素瘤的另一个重要治疗靶点,郭军教授报道了DTIC联合重组人血管内皮抑制素或安慰剂治疗进展期初治患者的多中心随机双盲临床研究结果。患者PFS期为5.0个月对1.5个月,OS期为12个月对7个月,显示化疗联合重组人血管内皮抑制素可显著延长患者的PFS期和OS期,可作为进展期黑色素瘤的治疗选择。

       PI3K/AKT通路目前也被认为是黑色素瘤的重要通路,我国孔燕等报道了亚洲黑色素瘤人群mTOR的活化情况,结果26%的患者pmTOR染色阳性。表达pmTOR患者的生存时间显著缩短(25.3个月对62.9个月),并且表达pS6RP患者的溃疡发生率显著升高(64.1%对35.9%)。在治疗上,巴拿马霍克(Hauke)等报道了紫杉醇+卡铂联合依维莫司治疗转移性黑色素瘤的Ⅱ期研究结果。患者RR为17%,DCR为60%,中位PFS期为4个月,中位OS期为10个月。该研究进一步提示mTOR是重要治疗靶点,在治疗前进行筛查可取得更显著的疗效。

小 结
 
       今年有关黑色素瘤的研究进一步深入,主要体现在以下几个方面:①如何预测、解决个体化靶向治疗的耐药问题;②靶向药物长期使用的安全性问题;③靶向及免疫治疗如何做到“强强联合”;④在辅助治疗方面,针对黏膜黑色素瘤患者存在不同的辅助治疗模式,化疗使患者的生存益处更为显著,但一年干扰素治疗依然是高危患者辅助治疗的标准方案;⑤微小RNA是黑色素瘤生物预测因子的研究热点之一。

 
 
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