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中美冠科成功创建了EGFR 非典型突变的NSLCL人源肿瘤异体移植模型

放大字体  缩小字体 发布日期:2016-05-11 10:26  浏览次数:97
摘 要:近日 ,新药研发技术平台公司中美冠科的下属子公司 Crown Bioscience, Inc., 宣布成功创建了一套携带 EGFR 非典型突变的 NSLCL

近日 ,新药(http://www.chemdrug.com/)研发技术平台公司(http://www.chemdrug.com/company/)中美冠科的下属子公司 Crown Bioscience, Inc., 宣布成功创建了一套携带 EGFR 非典型突变的 NSLCL (非小细胞肺癌 )人源肿瘤异体移植模型(PDX)。

表皮生长因子受体(EGFR)是肺癌靶向治疗药物(http://www.chemdrug.com/)的最重要的靶点之一。中美冠科生物一直致力于建立包涵各种基因特征的 PDX 模型,目前已经拥有携有L858R突变,T790M突变,及第19外显子缺失等经典 EGFR 突变的非小细胞肺癌 PDX 模型、具有20号外显子插入突变和G719等非经典突变的 PDX 模型,以及同时具有 MET 扩增的 EGFR 抑制剂耐药性 PDX 模型,这一系列模型可以为新的 EGFR 抑制剂研发和使用提供关键工具。

在携带 EGFR 突变的非小细胞患者中,经典突变(L858R, T790M或Exon19 deletion)占85-90%。第一代 EGFR 抑制剂如如厄洛替尼和吉非替尼在 L858R 及 Exon19 Deletion 患者中具有良好的疗效,总有效率高达70%。然而在9-12个月之后,这些患者最终会对治疗产生抗药性。最常见的耐药机制为第二位 gate-keeper 突变,即发生在20号外显子的T790M突变(约占50%)。而 c-met 扩增也能够导致患者对第一代 EGFR 抑制剂产生耐药性(约20%)。中美冠科生物的研究人员在 HuPrime PDX 模型上的相关研究获得了同样的结果,携有经典突变的 HuPrime PDX 模型对于厄洛替尼和吉非替尼非常敏感,而具有 T790M 突变和/或 c-MET 扩增的 PDX 模型对于第一代 EGFR 抑制剂耐药。 研究人员发现使用其他 EGFR 抑制剂,如第三代 EGFR 激酶抑制剂CO-1686,可以有效抑制携有 T790M 突变的厄洛替尼耐药的 HuPrime PDX 模型(LU1868)生长,而联合使用其他抑制剂,如 MET 抑制剂克唑替尼,可以在 c-Met 扩增导致对 EGFR 抑制剂耐药的 PDX 模型中达到良好的药效。这些发现可以指导临床对于第一代 EGFR 抑制剂耐药的患者的治疗。

携带非典型突变的患者往往无法从 EGFR 靶向治疗中获益。临床研究发现,无吸烟史的女性肺腺癌患者常常携带有 EGFR 20号外显子插入突变。在携有此类突变的患者中,仅有不足15%的患者在接受吉非替尼或厄洛替尼治疗后能够延长生存期。中美冠科生物的研究人员在研究中发现,具有20号外显子插入突变的 HuPrime PDX 模型对于大多数第1,2,3代 EGR 抑制剂均表现出显着的耐药性,说明针对此类患者目前尚无有效的治疗方案。

中美冠科生物的合作伙伴利用携有20号外显子插入突变的 HuPrime PDX 模型(如LU0387),成功筛选出了新一代 EGFR 抑制剂EGF816 和AP32788,两者均可以显着抑制带有包括20号外显子插入突变的 HuPrime PDX 模型生长。其中EGF816正在进行II期临床实验,AP32788将于2016年第二季度开展I-II期临床实验,这些新的 EGFR 抑制剂令 EGFR 非典型突变肺癌患者的治疗迎来曙光。

 
 
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