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FDA否决了 rociletinib(CO-1686)通过快速审批的申请

放大字体  缩小字体 发布日期:2016-04-14  浏览次数:1287
摘 要:近期 FDA 肿瘤药物顾问委员会小组否决了 rociletinib(CO-1686)通过快速审批的申请。小组将现存的两项 rociletinib 治疗晚期 EG

近期 FDA(http://www.chemdrug.com/article/11/) 肿瘤药物(http://www.chemdrug.com/)顾问委员会小组否决了 rociletinib(CO-1686)通过快速审批的申请。小组将现存的两项 rociletinib 治疗晚期 EGFR T790M 突变患者的两项研究的数据进行了 pooled 分析(http://www.chemdrug.com/sell/76/)。结果总缓解率远低于该药之前所宣称的53%,同时存在更多更为严重的不良事件,包括较高的高血糖和 QT 间期延长发生率。小组认为该药应在 FDA 最后决定确定以前,提交随机 Ⅲ 期试验(http://www.chemdrug.com/sell/24/) TIGER-3 研究的结果。医脉通报道。

近期,FDA 肿瘤药物顾问委员会(ODAC)以12:1的投票结果,否决了 rociletinib 用于 EGFR 靶向治疗经治的转移性 EGFR T790M 的非小细胞肺癌(NSCLC)患者治疗的快速审批。

委员会小组对早期试验 CO-1686-008(TIGER-X)研究和 CO-1686-019(TIGER-2)研究进行了 pooled 分析,考察了该药的有效性和安全性证据,是否足以支持这个三代 EGFR 抑制剂通过快速审批。除了最终的投票否决结果外,小组还建议应在 FDA 确定最终审批决策前提交随机 Ⅲ 期试验 CO-1686-020(TIGER-3)研究的结果。

开放标签的国际性试验 TIGER-3 研究在接受过 EGFR-TKI 和含铂两药化疗并发生进展的 EGFR 阳性 NSCLC 患者中,对 rociletinib 与单药化疗(培美曲塞、多西他赛或吉西他滨)的疗效进行了比较。

目前的日程表显示,FDA 关于 rociletinib 的最终审批决定将于2016年6月28日确定。

“快速审批的要求是该方案比现有治疗更优越,但我目前并没有看到有足够的数据证明这一点”,小组的主席,Johns Hopkins 大学 Sidney Kimmel 综合癌症中心的肿瘤科教授 Deborah K. Armstrong 博士解释道。

“还有太多问题没有答案,仍需解决。我同样也在担心 TIGER-3 研究能否解决所有必要的问题”,美国国家研究院(NCI)的高级研究员,药学博士 William Figg 补充道。

这项纳入了 TIGER-X 研究和 TIGER-2 研究的 pooled 分析的结果显示,接受 rociletinib (剂量范围:500-750mg 一天两次)的325位 EGFR-T790M 转移性 NSCLC 患者的总体缓解率(ORR)为30.2%(95%CI 25.2-35.5)。接受 625mg 剂量(n=170)和 500mg 剂量(n=79)的患者,ORR 分别为32%(95%CI 25-40)和23%(95%CI 14-34),中位缓解持续时间分别为8.8个月和9.1个月。

安全性方面,ODAC 小组的 pooled 分析纳入了 TIGER-X 研究和 TIGER-2 研究中的400位患者,患者接受的剂量分别为 500mg、625mg、750mg 或 1000mg 一天两次。

在最常见的全等级不良事件(AE)方面,发生率超过30%的 AE 有腹泻、高血糖、乏力、恶心、食欲下降,QT间期延长及呕吐。最常见3/4级 AE(超过10%)为高血糖和 QTc 延长。

51%患者发生减药,最常见原因为高血糖(22%)和 QTc 延长(11%)。57%患者发生剂量中断,最常见原因为高血糖(22%)、QTc 延长(10%)及恶心(10%)。11%患者发生 AE 导致的停药,最常见原因为 QTc 延长(2%)及肺炎(2%)。

47%患者发生严重 AE,最常见为恶性肿瘤进展(16%)、高血糖(8%)及肺炎(4%)。基线后测定值至少出现一次 QTc 超过500毫秒的患者有17%。1例尖端扭转型室速,2例猝死(分别发生于服药第4天和第13天)。

起初 rociletinib 的滚动申请已于2015年7月完成,随后获得了 FDA 优先审核权。然而,在事先安排的90天审核会议(http://www.chemdrug.com/exhibit/)上,TIGER-X 研究和 TIGER-2 研究的缓解率的改变促使 FDA 要求进一步的数据。

向 FDA 提交的 TIGER-X 和 TIGER-2 的早期数据显示,全部剂量水平的 T790M 突变患者(n=243)中,ORR 达到53%,疾病控制率达到 85%。

TIGER-X 纳入了456位 EGFR 阳性的 NSCLC 患者,接受了4种剂量(500-1000mg)。患者中位年龄63岁,10%有糖尿病史,41%有中枢神经系统(CNS)转移。之前接受的治疗中位数为2线,44%患者接受过1种以上 TKI。

该研究数据截止至2015年4月27日,500mg 组和625mg 组中全部 T790M 突变患者(n=270)的中位无进展生存(PFS)时间为8.0个月。基线无 CNS 转移的患者,中位 PFS 为10.3个月。目前该公司(http://www.chemdrug.com/company/)并未公布进一步的 PFS 数据。

安全性分析方面,500mg 组最常见的全等级 AE 为高血糖(35%)、腹泻(33%)、乏力(29%)、食欲下降(15%)、肌肉痉挛(14%)、体重减轻(10%),及呕吐(8%)。

2.5%患者出现3级 QTc 延长。500mg 组未出现间质性肺炎。2.5%患者出现 AE 导致的停药。

500mg 组3/4级糖尿病发生率为17%。为了控制这个问题,研究人员制定了一个检测(http://www.chemdrug.com/sell/76/)血糖并在必要时给予口服胰岛素增敏剂的方案。在该方案实施之前,3/4级高血糖发生率为22%,而后来发生率降为8%。

正在进行的单臂 Ⅱ 期试验 TIGER-2 研究正在考察 rociletinib 二线治疗 T790M 突变的 NSCLC 患者。

在该类疾病治疗领域存在已获批的药物 osimertinib(AZD9291) 也是小组中一些专家投反对票的原因。2015年11月,FDA 通过了 osimertinib 的快速审批,用于治疗前线 EGFR TKI 治疗后进展的 EGFR T790M 突变阳性 NSCLC 患者。批准依据的证据来自于两项单臂研究的411位患者数据。其中 AURA 研究的 ORR 达到61%,AURA2 研究的 ORR 达到57%。

 “一个无法回避的事实就是,osimertinib 已经通过了快速审批,并且表现出的毒性更低。因此我认为尚需更多数据”,小组成员之一,Mayo 诊所医学助理教授 Grzegorz S. Nowakowski 博士表示。

 “目前已存在该领域其它方案所提供的风险-获益比。如果目前没有针对 T790M 阳性的 NSCLC 患者的药物,可能投票时我会非常纠结”,NCI 胸腔及胃肠道肿瘤科相关研究医生 Arun Rajan 博士如是说。

小组中唯一投票,认为 FDA 应继续跟进审批程序,而不需要 TIGER-3 研究结果的专家是作为小组消费者代表的 Michele Orza 博士。他解释道:“我投赞成票时也感到十分勉强。只是我认为到2018/2019年(TIGER-3 研究的预计完成时间),需要等待的时间太久了。这不代表我会投票认为该药可以通过快速审批。目前有非常多的问题需要解决,并且我也没有信心认为完成了 TIGER-3 就能够回答所有小组认为应回答问题。但同时我所考虑的是,在这段期间可能会有患者能从该药获益。我们应当努力找出这类特定的患者群,并为这类患者提供快速审批。”

 

 

 

 

 
 
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