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FDA授予罗氏PD-L1免疫疗法atezolizumab优先审查资格

放大字体  缩小字体 发布日期:2016-03-16 13:22  浏览次数:327
摘 要:瑞士制药巨头罗氏(Roche)在研PD-L1免疫疗法atezolizumab(MPDL3280A)在美国监管方面传来喜讯,FDA已授予atezolizumab优先审查

瑞士制药(http://www.chemdrug.com/)巨头罗氏(Roche)在研PD-L1免疫疗法atezolizumab(MPDL3280A)在美国监管方面传来喜讯,FDA(http://www.chemdrug.com/article/11/)已授予atezolizumab优先审查资格,用于接受含铂化疗治疗期间或治疗后病情进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌(mUC)患者的治疗,以及用于手术前(新辅助治疗,neoadjuvant)或手术后(辅助治疗,adjuvant)接受含铂化疗治疗12个月内病情恶化的局部晚期或转移性尿路上皮癌(mUC)患者的治疗。尿路上皮癌(UC)占膀胱癌病例的90%,也可见于肾盂、输尿管及尿道。

FDA授予atezolizumab优先审查资格,是基于II期研究IMvigor 210的积极数据。数据显示,atezolizumab成功使二线或多线治疗后病情进展的局部晚期或转移性尿路上皮膀胱癌(UBC)患者肿瘤体积缩小,达到了研究的主要终点。而且,大多数缓解在随访近一年后能够对治疗继续缓解。更为重要的是,患者肿瘤PD-L1表达水平越高,所实现的缓解程度也越大,表明PD-L1状态与治疗缓解存在相关性。

膀胱癌(BC)是全球第9大最常见癌症,2012年新增43万病例,每年死亡14.5万例,男性发病率为女性3倍。转移性尿路上皮膀胱癌(UBC)治疗选择有限,而且预后很差,在近30年中该领域无重大进展。

FDA将于2016年9月12日做出审查决定,如果获批,atezolizumab将为转移性尿路上皮膀胱癌(UBC)患者群体提供一种重要的治疗选择。之前,FDA已授予atezolizumab治疗PD-L1阳性转移性膀胱癌的突破性药物(http://www.chemdrug.com/)资格。

atezolizumab对罗氏至关重要

作为肿瘤治疗领域的霸主,atezolizumab的成功对罗氏至关重要。当前,罗氏推出新药(http://www.chemdrug.com/)的速度正在放缓,而业界对罗氏这一表现也日益显示出焦躁不安的情绪。相比Opdivo和Keytruda,罗氏atezolizumab的销售潜力要小很多。业界所达成的共识是,atezolizumab在2020年的销售额仅为20亿美元。此次膀胱癌II期临床的成功,有望在一定程度上提升atezolizumab的商业前景。

不过,罗氏认为PD-L1靶标将赋予atezolizumab比默沙东Keytruda和百时美施贵宝Opdivo更大的优势,后2者均靶向PD-1蛋白。正如FierceBiotech之前所报道的,罗氏认为PD-L1靶标将成为癌症治疗领域一个更重要的引擎,该公司(http://www.chemdrug.com/company/)确信atezolizumab具有更持久的疗效和更低的毒性风险。

在膀胱癌方面,除了此次公布的IMvigor-210研究,罗氏也正在开展另一项随机III期研究IMvigor-211,在复发性UBC患者中将atezolizumab与标准护理化疗进行了对比。此外,罗氏还计划开展一项III期研究IMvigor-010,在PD-L1阳性并伴有复发风险的早期肌肉浸润性膀胱癌患者中开展,将atezolizumab与观察进行对比。所有研究中,患者肿瘤的PD-L1状态均采用罗氏开发的伴随诊断试剂(http://www.chemdrug.com/sell/21/)盒进行确认。

膀胱癌IMvigor-210研究:

该研究是一项开放标签、多中心、单组II期研究,在局部晚期或转移性尿路上皮癌(mUC)患者中开展。研究中,患者分为2个队列:队列1为先前未接受治疗但又不适合一线顺铂化疗的UBC患者,队列2(n=311)为含铂化疗(二线或多线)治疗期间或治疗后病情进展的UBC患者。研究中,患者在每个治疗周期(21天)的第一天静脉注射1200mg atezolizumab,直至疾病进展(队列1)或失去临床受益(队列2),主要终点是总缓解率(ORR),次要终点包括缓解持续时间(DOR)、总生存期(OS)、无进展生存期(PFS)和安全性。

一项更新的分析(http://www.chemdrug.com/sell/76/)数据显示,平均随访11.7个月,在队列2中可评估疗效和安全性的患者(n=310),atezolizumab治疗使15%患者(95%CI:11,19)肿瘤体积缩小。而在PD-L1表达中、高水平的患者中,atezolizumab治疗使26%(95%CI:18,36)的患者肿瘤体积缩小。在分析时,中位缓解持续时间(DOR)尚未达到,随访中位时间11.7个月,84%(38/45)患者保持缓解。不良事件与以前观察到的一致。

atezolizumab是一种实验性全人源化单克隆抗体,旨在靶向肿瘤细胞和肿瘤浸润免疫细胞表面表达的PD-L1蛋白,阻止其与T细胞表面的PD-1和B7.1受体结合。通过抑制PD-L1,atezolizumab能够使T细胞激活。目前,罗氏正在个开展11项III期研究,涉及36个临床试验(http://www.chemdrug.com/sell/24/),调查atezolizumab治疗特定类型肺癌、肾癌、乳腺癌和膀胱癌的潜力。同时,罗氏也正在努力推进atezolizumab的组合疗法,以挖掘该药的最大临床潜力。

PD-1/PD-L1免疫检查点:

PD-1/PD-L1作为免疫球蛋白超家族协同刺激分子的重要成员,参与自身免疫、移植免疫以及肿瘤免疫等机体免疫调节过程。PD-1是一种主要表达于活化T细胞上的抑制性受体,与其配体PD-L1结合,可显著抑制T细胞的活化和增殖,并调节细胞因子的表达和分泌。PD-L1则广泛表达于多种免疫细胞、上皮细胞以及肿瘤细胞上。目前诸多研究表明,多种人类肿瘤大量表达的PD-L1分子与患者临床病理特征及预后紧密相关,成为肿瘤检出和预后判断的新的生物学指标。肿瘤细胞通过高表达PD-L1分子,与T细胞上的受体PD-1结合,传递负调控信号,导致肿瘤抗原特异性T细胞的诱导凋亡和免疫无能,使肿瘤细胞逃避机体的免疫监控和杀伤。

鉴于PD-1/PD-L1信号转导机制在肿瘤免疫应答中的重要作用,尝试将阻断该信号通路应用于肿瘤免疫治疗,对进-步拓展肿瘤治疗的思路和方法具有重要价值。

 
 
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