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棕榈酰基转移酶Aph2在心脏功能及心肌病形成中起重要作用

放大字体  缩小字体 发布日期:2015-12-10  浏览次数:106
摘 要:人类基因组计划揭示了基因组的结构,但对多数基因功能仍知之甚少。基因功能通常通过蛋白质实现,因此蛋白质组研究成为近年来生命

人类基因组计划揭示了基因组的结构,但对多数基因功能仍知之甚少。基因功能通常通过蛋白质实现,因此蛋白质组研究成为近年来生命科学研究的重点领域。蛋白质具有生物活性之前要经过基因转录、转录后加工、翻译、翻译后加工及转运等多个复杂过程。其中脂质化修饰一种重要的翻译后修饰形式。

发布在12月7日的《美国国家科学院院刊》(PNAS)上,来自上海交通大学、新加坡Proteos 分子与细胞生物学研究所、哥伦比亚大学等处的研究人员证实,棕榈酰基转移酶Aph2在心脏功能及心肌病形成中起重要作用。上海交通大学的李保界(Baojie Li)教授及哥伦比亚大学的Stephen P. Goff教授是这篇论文的共同通讯作者。

棕榈酰化修饰是蛋白质翻译后脂质修饰的重要形式。有100多种蛋白质(包括受体、配体、信号传导子)棕榈酰化后调解蛋白质活性、稳定性、膜融合及胞内转运、介导蛋白质定位特定细胞器、参与调解多种细胞信号通路、介导蛋白质-蛋白质、蛋白质-脂质相互作用。棕榈酰化蛋白质参与组成各种细胞膜脂质结构域,促进自身或其他蛋白质定位膜脂筏(富含胆固醇、鞘磷脂和GPI微结构域)中;还与特定疾病相关,参与肿瘤发生发展。蛋白质棕榈酰化是通过包含zf-DHHC模体的酰基转移酶来完成在这篇文章中研究人员报告称,他们构建出了酰基转移酶Aph2缺陷小鼠,并证实Aph2在胚胎/出生后存活、眼发育和心脏发育中发挥至关重要的作用。Aph2?/?胚胎和幼鼠显示心肌病及心跳过缓等心脏缺陷。

他们确定了一个与人类心肌病相关的蛋白:受磷蛋白(phospholamban)是Aph2的互作伴侣蛋白和底物。Aph2介导受磷蛋白半胱氨酸36棕榈酰化差异性改变了它与PKA和PP1α(protein phosphatase 1α)的互作,促进了丝氨酸16磷酸化,调控了受磷蛋白五聚体形成。Aph2缺陷可导致受磷蛋白超磷酸化?——一种过度抑制形式。在Aph2?/?小鼠中除去受磷蛋白可在组织结构和功能性减轻心脏缺陷。

研究结果确立了Aph2是体内心脏功能一个关键的调控因子,并揭示了蛋白质棕榈酰化在包括眼睛等其他器官发育中的作用。

 
 
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