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PD-1/PD-L1新药三强 Opdivo Keytruda Yervoy

放大字体  缩小字体 发布日期:2015-11-04  浏览次数:3429
摘 要:本文介绍了3种PD-1/PD-L1药物,具有强有力的竞争优势,这三个就是Opdivo、Keytruda和atezolizumab。目前这类药物在进行的临床试

本文介绍了3种PD-1/PD-L1药物(http://www.chemdrug.com/),具有强有力的竞争优势,这三个就是Opdivo、Keytruda和atezolizumab。目前这类药物在进行的临床试验(http://www.chemdrug.com/sell/24/)时,入组的患者是否需要对PD-1表达进行筛选引起了人们进一步探讨。进一步积累的临床结果将决定这些药物中哪个会在IO市场上走得更远。
小野制药(http://www.chemdrug.com/)和百时美施贵宝(BMS)合作开发的Opdivo (nivolumab)是作用于T细胞、祖B细胞和巨噬细胞表面受体PD-1(程序细胞死亡蛋白1)的抑制剂,近来在肿瘤免疫(IO)治疗中有积极的临床试验结果。PD-1及其配体PD-L1和2(程序细胞死亡1配体1和2)在免疫系统中起着抑制T细胞活化的作用。
此类治疗性单抗通过抑制肿瘤PD-1的表达,使免疫系统攻击肿瘤细胞从而对抗多种肿瘤,频频出现在各大临床肿瘤学会的聚光灯下。
 
Opdivo 纳武单抗
【英文商品名】Opdivo
【英文药品(http://www.chemdrug.com/)名】Nivolumab
【中文药品名】纳武单抗
【生产厂家(http://www.chemdrug.com/company/)名】BMS
1、 Opdivo:2020年销售额预计:67.46亿美元
用于黑色素瘤

 

opdivo
Opdivo于2014年在日本获批上市,用于不可切除的黑色素瘤。接着于2015年在美国上市,除了用于不可切除的黑色素瘤患者,还可用于Yervoy(ipilimumab,BMS的另一个免疫检查点抑制剂)治疗后进展的黑色素瘤,或BRAF V600突变阳性患者BRAF抑制剂治疗后进展的黑色素瘤。
 
易普利姆玛注射液
Yervoy通过阻断T细胞表面CTLA-4(细胞毒T淋巴细胞相关蛋白4)受体活化,防止抑制信号传导给T细胞。与PD-1检查点抑制剂类似,CTLA-4检查点抑制剂通过阻止肿瘤细胞逃逸起作用。
在今年的肿瘤报告会议(http://www.chemdrug.com/exhibit/)上,Ⅲ期临床试验CheckMate 067 (NCT01844505)结果发布是最精彩的报告之一。试验共入组945例未经治疗的晚期黑色素瘤患者,对比联合Opdivo/Yervoy给药4次与两药单用给药4次(采用同样的包含安慰剂的替代给药方案)的总生存期和无进展生存期(PFS)。结果显示,在意向治疗的人群中,随访期不少于9个月,联用组的中位PFS(11.5个月)较使用Opdivo(6.9个月)或Yervoy(2.9个月)单药治疗的均显著延长。联用组的客观缓解率也较单药显著提升(57.6%vs43.7%vs19%)。
2015年2季度,FDA(http://www.chemdrug.com/article/11/)通过了Opdivo的两个优先审评申请:一是单药用于此前未接受治疗的不可切除或转移黑色素瘤,二是联用Opdivo和Yervoy用于未经治疗的晚期黑色素瘤。PDUFA日期分别为2015年8月和9月。因此,今年是成为BMS在IO领域又一个重要的注册年份。分析(http://www.chemdrug.com/sell/76/)师预测Opdivo将从2015年的7.24亿美元销售增长到2020年的67.46亿美元。
然而,CheckMate 067临床结果中联用组的安全性问题引起分析师们的争议。ASCO专家Steven O’Day认为这将“抵消该药给一些患者带来的益处”。在该临床试验中,联用组中与药物相关的严重不良反应发生率为55%,其中有36.4%患者因此停药。在Ⅱ期CheckMate 069 (NCT01927419)试验中,尽管Opdivo和Yervoy联用得到了很好的总缓解率(60%),但不良反应发生率51.1%也是非常高的。而在单用Yervoy的试验组,总缓解率为11%,治疗相关不良反应发生率为19.6%。
用于非小细胞肺癌
2015年3月,FDA批准Opdivo用于经铂类基础化疗中或后进展的转移性鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)。2015年4月,该适应症也在日本注册申报。2015年5月,EMA的CHMP建议批准该药物用于治疗局部进展或晚期鳞状NSCLC。
在所有的肺癌患者中,85%~90%都是NSCLC,且根据美国临床肿瘤学会统计,其中大约有70%是非鳞状癌患者。为了在非鳞状NSCLC市场占据一席之地,在肿瘤会议上也报道了Opdivo该适应症的最新临床试验CheckMate 057(NCT01673867)的关键数据。该临床试验在582名经过既往铂类基础双化疗治疗失败的非鳞状NSCLC患者中,对比了Opdivo和多西他赛两种治疗方案。经过1年治疗,Opdivo组患者总生存率和缓解率显著改善,Opdivo组为51%和19%,多西他赛组为39%和12%。Opdivo和多西他赛组的中位至缓解时间分别为2.1和2.6个月。
由于Opdivo是通过激活免疫系统而不是直接靶向肿瘤起作用,因此会有一定的缓解延迟。另外,目前尚不清楚需要治疗多久才能完全激活免疫系统。在有持续PD-1表达的患者中,总体生存期几无翻番。BMS负责Opdivo项目开发的Fouad Namouni认为,该临床结果“标志着化疗作为肺癌二线治疗地位时代的终结”。
2、Keytruda:2020年销售额预计:39.22亿美元
 
派姆单抗 Keytruda
【英文商品名】Keytruda
【英文药品名】Pembrolizumab
【中文药品名】派姆单抗
【生产厂家名】默沙东
默沙东的PD-1抑制剂单抗Keytruda(pembrolizumab)于2014年在美国上市,获批的适应症和Opdivo一样用于不可切除或转移的黑色素瘤,在ASCO年会也占据了一席之地。2015年3月,该药物基于Ⅰ期KEYNOTE-001(NCT01295827)临床试验在实体瘤的数据,通过“早期药物上市计划”在英国以同样的适应症上市。该上市方案基于2014年6月的MAA申请,且在2015年5月EMA的CHMP也支持该药物用于一二线治疗晚期(不可切除或转移性)黑色素瘤患者。
在未经Yervoy治疗或Yervoy治疗后复发的转移性黑色素瘤患者中,总缓解率分别为40%和28%。Keytruda用于NSCLC治疗的首个临床数据也在此次会议上公布。
2015年6月,FDA接受了该药物用于铂类化疗方案(或者存在EFGR或ALK突变,FDA已批准的相应治疗药物)治疗中或治疗后进展的晚期NSCLC适应症的补充申请。
在肿瘤报告会议上,默沙东公布了Keytruda用于多种肿瘤的临床数据,包括用于PD-1阳性的晚期小细胞肺癌、食管癌和卵巢癌的Ⅰb期临床KEYNOTE-028 (NCT02054806)的初步数据。
值得一提的是,在一项用于经既往治疗并进展的转移性肿瘤患者的Ⅱ期临床试验中(NCT01876511),研究者分析了PD-1抑制与DNA错配修复缺陷的关系。在MMR缺陷的结直肠癌患者(CRC)和MMR-缺陷的非CRC患者中,首要终点客观缓解率分别为62%和60%,而在MMR完全的CRC患者中为0%。同样,MMR缺陷的患者疾病控制率也高。之前研究者曾注意到高突变发生和对于PD-1抑制剂的响应正相关,因此假定有一部分的肿瘤患者对免疫检查点抑制剂更加敏感。这一研究结果刚好验证了之前的假设。
接着这一研究,默沙东又开展了在转移性CRC患者中的KEYNOTE 164 (NCT02460198)临床试验。分析师一致预测该药物销售额将从2015年的5.06亿美元增长到2020年的39.22亿美元。
3、atezolizumab
2020年销售额预计:23.26亿美元
IO领域另一个值得关注的PD-检查点抑制剂是罗氏的PD-L1抑制剂atezolizumab,该药于2015年4月开始Ⅲ期临床,用于经PD-L1选择的未经化疗的Ⅳ期NSCLC患者,与顺铂(或卡铂)联用培美曲塞对照(NCT02409342),或者与顺铂(或卡铂)联用吉西他滨对照(NCT02409355)。之前一项在563名NSCLC患者的研究中,atezolizumab的总反应率为20%,而且在保存的组织中PD-L1的表达和对抗PD-L1的治疗响应也呈现了一定的相关性。在PD-L1表达高的患者中观察到了最佳缓解率(50%)。分析师一致预测该药物销售额将从2016年的1.16亿美元增长到2020年的23.26亿美元。
讨论
PD-L1肿瘤表达水平和有效性
目前这类药物在进行的临床试验时,入组的患者是否需要对PD-1表达进行筛选引起了人们进一步探讨。在上述提及的Opdivo的临床中,研究者都分析了PD-L1的表达情况, CheckMate 057临床中,在PD-L1表达的NSCLC患者中,死亡风险显著降低27%,且缓解率显著升高;在Opdivo用于黑色素瘤的临床中,无论PD-L1是否表达,缓解率都无太大差别。然而,在CheckMate 067的亚组分析中,对于PD-L1表达
这些数据表明了研究PD-L1表达水平和临床受益相关性的重要性,尤其是因为IO复方治疗带来的高药费问题,药费话题在第51届ASCO年会也引起了激烈的讨论。BMS和默沙东通过和安捷伦的合作,管线中都有免疫组化的伴随诊断试剂(http://www.chemdrug.com/sell/21/)。然而,有ASCO专家指出,与基因变异水平检测(http://www.chemdrug.com/sell/76/)不同,蛋白水平并不能作为指导肿瘤治疗的可靠指标,因为检测会根据肿瘤组织活检的位置和肿瘤扩散的程度而有所不同,而且,制药公司(http://www.chemdrug.com/company/)开发的检测方法并未受到与药物一样的严格法规标准的监管。
进一步积累的临床结果将决定这些药物中哪个会在IO市场上走得更远。由于需要进行PD-L1选择性研究,并且联用带来副作用增加等制约因素,进一步的临床研究也将决定这些药物未来是否会成功,是否还是会被新的肿瘤治疗手段所取代。
Nivolumab(Opdivo)纳武单抗为美国百时美施贵宝公司(Bristol-Myers Squibb)研发的抗PD-1靶向新药(http://www.chemdrug.com/),目前仍未在中国大陆上市,香港致泰药业代理(http://www.chemdrug.com/invest/)供应(http://www.chemdrug.com/sell/)美国百时美施贵宝制药公司纳武单抗注射液,香港致泰药业是经香港政府卫生署注册的药品批发商,超过30年香港药房运营经验,与全球各大制药厂(http://www.chemdrug.com/company/)建立起良好的合作关系,专注于全球新特药品进出口业务

 
 
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