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pembrolizumab获得了FDA突破性疗法的认定

放大字体  缩小字体 发布日期:2015-11-03  浏览次数:123
摘 要:近期,依据一项Ⅱ期临床试验目前报告的结果,pembrolizumab获得了FDA的突破性疗法的认定,作为高度微卫星不稳定的转移性结直肠癌

近期,依据一项Ⅱ期临床试验(http://www.chemdrug.com/sell/24/)目前报告的结果,pembrolizumab获得了FDA(http://www.chemdrug.com/article/11/)的突破性疗法的认定,作为高度微卫星不稳定的转移性结直肠癌患者可能的治疗方案。

  近期pembrolizumab(Keytruda,PERBRO单抗)作为高度微卫星不稳定(MSI-H)的转移结直肠癌(mCRC)可能的治疗方案获得了FDA突破性疗法的认定。

该认定的批准依据的是正在进行的一项Ⅱ期临床试验的结果。该研究显示PERBRO单抗对接受过多次治疗的错配修复缺失(dMMR,引发MSI的条件)的CRC患者表现出高缓解率,该研究结果已发表在新英格兰医学杂志(NEJM)上1,同时,最新数据也在ASCO2015年会上进行了公布2。

在ASCO年会上公布的结果显示,PEMBRO单抗治疗dMMR的mCRC患者客观缓解率(ORR)达到了62%,而PEMBRO单抗治疗MMR完整(pMMR)的mCRC患者ORR为0%。目前还未达到评估中位无进展生存(PFS)和总生存(OS)的时间,因为在dMMR组很多患者的治疗缓解时间超过了12个月。

默克公司(http://www.chemdrug.com/company/)实验室的总负责人Roger M. Perlmutter博士表示:“我们致力于彻底了解Keytruda对于难治性癌症的全部可能的治疗范围。Keytruda在表现出大量肿瘤细胞存在MMR缺失的晚期CRC患者中的疗效数据令人鼓舞。同时我们也感谢FDA的突破性疗法的认定,这使Keytruda能更快的应用于这类患者中。”

在该项三臂Ⅱ期研究中,PEMBRO单抗以每2周10mg/kg的方式分别给予dMMR的CRC组(n=13) 、pMMR的CRC组(n=25)和dMMR的非CRC癌症组(n=10)。通过PCR和IHC的方法判断患者的MMR和MSI,这种方法是CRC患者检测(http://www.chemdrug.com/sell/76/)Lynch综合征的标准检测方法。

在大多数癌症中,都可以看到MMR的缺失引起了MSI,其中就有大部分的遗传性非息肉性CRC(Lynch综合征)患者。在缺失了这种DNA修复机制后,突变发生率普遍变得更高,这提示有更高的癌症进展可能性。总的来说,dMMR组80%以上的患者Lynch综合征阳性。

该研究的主要终点为免疫相关的PFS和20周时的缓解率,次要终点为OS、PFS和疾病控制率(DCR),根据RECIST标准及其中的免疫相关标准评估缓解和生存。

在ASCO年会上报告的48位患者数据中,dMMR的CRC组DCR为92%(12/13),pMMR组为16%(4/25)。中位治疗持续时间5.9个月后,dMMR的CRC组中达到缓解的患者均无疾病进展。在dMMR的非CRC组中,ORR为60%,DCR为70%。

pMMR组中位PFS为2.3个月,中位OS为7.6个月,而dMMR组PFS和OS均未达到评估时间(PFS HR=0.10,95%CI 0.03-0.37,P<0.001;OS HR=0.22,95%CI 0.05-1.00,P=0.05)。

在NEJM发表的较少数据的文章中,dMMR的CRC组ORR为40%(n=10),20周的PFS率为78%。

该研究中不良反应的数据与其它关于PEMBRO单抗的研究是一致的,最常见副作用为皮疹/瘙痒(17%)、胰腺炎(15%)和甲状腺炎/甲状腺功能减退(10%)。

 “这是第一个由遗传学指导免疫治疗的前瞻性研究”,研究的领导者,约翰•霍普金斯大学Kimmel癌症研究中心的肿瘤学助理教授Dung T. Le表示,“错配修复缺失的肿瘤细胞对免疫检查点阻断剂PD-1抗体有高度应答。”

有趣的是,在NEJM上发表的数据中,Lynch综合征患者(n=11)比其它的dMMR患者更不容易获得缓解。在Lynch综合征的患者中,ORR为27%,而与Lynch综合征无关的dMMR患者的ORR则达到了100%。

总体上来看,dMMR组患者平均体细胞突变数为1782,而pMMR患者为73。在dMMR组中发现肿瘤细胞通常会改变氨基酸链(63%),体细胞突变中有578种与免疫系统相关。

同时,仅在dMMR的肿瘤细胞膜上发现了PD-L1。另外,dMMR的患者体内更有可能出现高密度的CD8+淋巴细胞。然而,研究人员指出,无论是PD-L1或是CD8均与PFS和OS无显著性相关。

研究的第一作者,约翰•霍普金斯大学Kimmel癌症研究中心肿瘤学助理教授Luis A. Diaz, Jr,博士表示:“我们在所有患者中都进行了PD-L1检测。尽管(dMMR的患者)存在表达PD-L1的趋势,但是最重要的还是这些患者携带的这样大量的突变。随后的研究将会着重考察这些突变。目前研究中已经出现了4个无缓解的患者,所以我们试图研究这些患者肿瘤细胞的突变情况。”

 
 
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