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联合Chk1和MK2抑制剂治疗KRAS或BRAF突变肿瘤新进展

放大字体  缩小字体 发布日期:2015-07-07 09:38  浏览次数:191
摘 要:近日,发布在7月2日的《细胞》(Cell)杂志上,来自德国科隆大学的研究人员证实,可联合给予Chk1和MK2抑制剂来治疗KRAS或BRAF突

近日,发布在7月2日的《细胞》(Cell)杂志上,来自德国科隆大学的研究人员证实,可联合给予Chk1和MK2抑制剂来治疗KRAS或BRAF突变肿瘤。来自科隆大学的Felix Dietlein博士和H. Christian Reinhardt博士是这篇论文的共同通讯作者。

自30多年前发现这一基因以来,突变的RAS癌基因被证实与30%的人类癌症有关,KRAS是其最突出,最具侵袭性的成员。KRAS作为一种信号分子——一个蛋白质开关,可触发一系列分子事件,致使细胞失控性生长和存活,促进肿瘤形成。

KRAS基因的体细胞突变常见于多种恶性肿瘤,在所有肿瘤中约占20%的突变率,在胰腺癌中突变率为90%,肺癌患者中的突变率为15%-30%,在结直肠癌患者中为20%-50%。尽管数十年来研究人员都想办法攻击它,但直到现在仍没有开发出有效的临床策略来治疗KRAS突变肿瘤。

BRAF是编码一种丝/苏氨酸特异性激酶的癌基因,是RAS/RAF/MEK/ERK/MAPK通路重要的转导因子,参与调控细胞内多种生物学事件,如细胞生长、分化和凋亡等。研究表明,在多种人类恶性肿瘤中,如恶性黑色素瘤、结直肠癌、肺癌、甲状腺癌、肝癌及胰腺癌等均存在不同比例的BRAF基因突变,约66%恶性黑色素瘤和15%的结肠癌中BRAF基因存在体细胞错义突变。

在Cell文章中,Felix开发出了一种新的计算算法PreCISE,通过这种算法他们可以鉴别大规模药物(http://www.chemdrug.com/)筛查中药(http://www.chemdrug.com/sell/18/)物间的协同相互作用。此外,他们还开发出了一种计算流程,使得能够鉴别出对这些化合物组合尤为敏感的癌症相关突变。在同事Bastian Kalb的帮助下,Felix筛查了近100种不同癌细胞系对于联合抑制Chk1/MK2的敏感性,发现KRAS或BRAF突变的细胞异常的敏感。

机制研究表明,KRAS突变癌症显示内在的基因毒性应激,导致Chk1和MK2活性增强。同时抑制Chk1和MK2可促使KRAS突变细胞发生有丝分裂灾变死亡(Mitotic catastrophe)。与实验室的Anna Schmitt、Mladen Jokic和Alessandro Torgovnick一起,Felix在多种的体内异种移植物模型中验证了他们的观察发现。最后,在合作者的帮助下Felix进一步证实联合抑制Chk1/MK2可有效诱导从患者处新分离获得的人类KRAS突变或BRAF突变肿瘤细胞发生凋亡性细胞死亡。

当前有一些Chk1和MK2抑制剂已进入到临床试验(http://www.chemdrug.com/sell/24/)的不同阶段。作者们表示,将继续在KRAS或BRAF突变肿瘤中对联合抑制Chk1和MK2的策略进行临床评估。

 
 
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