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FDA和EMA同意Intercept公司NASH药物三期临床计划

放大字体  缩小字体 发布日期:2015-05-20  浏览次数:364
摘 要:今日(5月20日)美国生物技术公司Intercept宣布经过和FDA和EMA的讨论,两个药监部门同意了他们NASH药物,法尼酯X受体激动剂obeti

今日(5月20日)美国生物技术公司(http://www.chemdrug.com/company/)Intercept宣布经过和FDA(http://www.chemdrug.com/article/11/)和EMA的讨论,两个药监部门同意了他们NASH药物(http://www.chemdrug.com/),法尼酯X受体激动剂obeticholic acid (OCA)的三期临床计划。

  这个代号为REGENERATE的实验将招募2500病人,一级终点有两个,一是肝纤维化至少改善一级同时脂肪蓄积没有恶化病人比例,二是脂肪蓄积被清除同时肝纤维化没有恶化病人比例。实验计划全部病人用药72周,但在1400人使用72周时如果效果好可以申请加速审批。Intercept股票下滑15%。

先说说为什么ICPT股票下滑。一是病人人数超过投资者预期值,所以招募时间会延长,影响上市时间。二是实验终点比较难。虽然FDA并没有要求投资者担心的心血管安全性实验(对于NASH这样无药可治的疾病FDA会平衡新药(http://www.chemdrug.com/)发现速度和安全风险),但两个疗效终点并不容易。在著名的FLINT二期实验中,OCA最主要的效果是改善了NAS分值。纤维化的改善虽然达到统计显着,但和安慰剂只有0.3点区分。清除脂肪蓄积没有达到统计显着。

三期临床是个完全不同的战场,残酷程度要增加几倍。首先最可能达到的NAS分值不在考察范围之内,而清除脂肪蓄积除非出现奇迹不大可能达到。所以ICPT最大的希望是能重复纤维化的改善。但三期临床的残酷是有原因的。FLINT只有283人参与,而REGENERATE将有2500人,病人更复杂。前者只在美国的8个临床中心实验,而后者需要在全球250个中心做。国际多中心通常是安慰剂组表现异常的一个原因,而那0.3点的区别实在经不起太大的误差。所以我认为能在整个实验完成时能达到纤维化这一个终点已是万幸,所谓提前申请快速审批不过是个空中的馅饼。

三期临床也是发现意外安全性事件的一个好办法。激活法尼酯X受体的一个后果就是降低胆固醇转化成胆酸,所以增加LDL是个机理相关副作用。这已经在FLINT中观察到, ICPT由于没有如实公布FLINT提前终止的原因还被不少人告了一把。法尼酯X受体激动剂理论上应该能增加胰岛素灵敏度,但这个效果只在短时间内观测到。使用72周OCA胰岛素灵敏度反而下降,而不少NASH患者都是糖尿病患者。

NASH最近成为丙肝之后的一个重要增长点,很多企业(http://www.chemdrug.com/company/)包括吉利德进入这个领域。这无疑是个巨大的市场,OCA也因此获得突破性药物地位。但是NASH不是丙肝,这种长期用药大病种药物开发以风险大着称。ICPT现在市值75亿美元,主要原因是NASH的巨大市场以及OCA比其它竞争对手遥遥领先。但从另一个角度看,OCA的疗效和便宜的维生素E和PPAR(另一个核受体!)激动剂疗效所差无几。生产维生素E的厂家(http://www.chemdrug.com/company/)值多少钱?法尼酯X受体是否会重蹈PPAR覆辙?这些问题都得在REGENERATE和上市后的四期临床中去回答。

 
 
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