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新药TAS-102可改善转移性结直肠癌患者总生存期

放大字体  缩小字体 发布日期:2015-05-19 15:53  浏览次数:218
摘 要:近日,发行的新英格兰医学杂志上,RECOURSE 3期临床试验的结果在去年世界胃肠道肿瘤大会上首先提出。药物TAS-102(Taiho Oncology

近日,发行的新英格兰医学杂志上,RECOURSE 3期临床试验(http://www.chemdrug.com/sell/24/)的结果在去年世界胃肠道肿瘤大会(http://www.chemdrug.com/exhibit/)上首先提出。药物(http://www.chemdrug.com/)TAS-102(Taiho Oncology)可使转移性结直肠癌患者的生存有所改善,更重要的是它对先前接受过很多治疗的,以及标准治疗方法难治的患者也是有效的。

TAS-102是一种口服三氟胸苷,这是一种基于胸苷的核酸类似物和tipiracil盐酸盐组合物,tipiracil盐酸盐为胸苷磷酸化酶抑制剂。最初在日本的研究,表明该药对结直肠癌患者是有应用前景的。从而启动了美国小型的早期临床试验,这些试验表明TAS-102在治疗难治性疾病方面是有效的。

在RECOURSE试验中,与应用安慰剂相比,应用TAS-102所有治疗亚组中的患者经历了研究人员所谓的总生存的“临床相关”延长。TAS-102组患者的中位总生存比安慰剂组显著延长(7.1vs5.3个月),TAS-102组的死亡危险比为0.68(p <.001)。但更重要的是,在完成氟尿嘧啶[如5-氟尿嘧啶(5-FU)或卡培他滨(希罗达)]治疗的患者中,约有一半的患者未能从中受益,但是TAS-102对这些患者有效。

该研究的主要作者、波士顿达纳-法伯癌症研究所结直肠癌的研究员Robert J. Mayer说:“当应用TAS-102时,患者的生存延长,这也证实了实验室研究得出的结论,即TAS-102是以一种独立的、不同于氟尿嘧啶的方式起作用的。”

他表示,“该药对于先前经过很多治疗的亚组患者也是有疗效的,不仅仅在生存,还在延迟疾病进展、症状进展时间和ECOG表现状态的改变方面都是有效的”。Mayer解释道:“这是一种延长了一定生存的药物,但它以一种不同于其他药物的方式起作用。毫无疑问,这将在不久的将来为比较TAS-102与氟嘧啶在治疗早期疾病过程中的疗效提供了机会。”

费城福克斯蔡斯癌症中心的早期临床药物研发主任Anthony J. Olszanski说:“该药物对各亚组患者生存的好处是非常有说服力的”。

他表示,“生存曲线在早期分离,且风险比是相当有利的,与安慰剂相比,在先前经过很多治疗的患者中,应用TAS-102治疗可使死亡风险下降32%。这项试验证实, 5-FU难治的之前经过很多治疗的患者可从TAS-102中获益,尽管生存期只是略微延长。这一益处是在可控毒性作用的基础上获得的。”

随后,Mayer和其同事开启了3期临床试验来评估TAS-102对来自13个国家,包括澳大利亚、日本、美国和一些欧洲国家患者的有效性和安全性。

所有的800例患者均为转移性的结直肠癌患者,标准的治疗方法包括氟嘧啶,奥沙利铂,伊立替康,贝伐单抗是难治的。此外,西妥昔单抗或panitumumab难以治疗KRAS野生型患者。

研究的参与者被随机按照2:1的比例分到TAS-102或安慰剂组。主要终点是总生存期。

与安慰剂组相比,在6个月和12个月时,TAS-102组中有更多的患者存活,分别为58% vs 44%和27% vs 18%。TAS-102组有较少的患者发生疾病进展或死亡(88% vs 94%)。

TAS-102组的中位无进展生存比安慰剂组要长(2.0 vs 1.7 个月; HR, 0.48; P < .001)。

在入组的患者中,对760例进行了肿瘤反应评估(TAS-102组502例,安慰剂组258例)。TAS-102组中有8例患者获得部分缓解,安慰剂组有1例患者获得完全缓解。这就转化为TAS-102组的客观反应率为1.6%,安慰剂组为0.4%(P = .29)。

当在随机试验开始后6周时评估发现,与安慰剂组相比,TAS-102组中有更多的患者疾病得到了疾病控制,定义为疾病完全或部分缓解或稳定(44% vs 16%; P < .001)。

总体上讲,TAS-102组患者的3级或更高级别的不良事件发生的更频繁(69% vs 52%)。TAS-102相关的最常见临床显著事件是中性粒细胞和白细胞减少症,这两个症状在患者中的发生率分别为38%和21%。另外,TAS-102组中4%的患者发生发热性中性粒细胞减少,有一例患者的死亡与TAS-102相关。

与安慰剂组相比,TAS-102组中更常见的3级或以上毒副作用,包括恶心(2% vs 1%),呕吐(2% vs <1%)和腹泻(3% vs <1%)。

要在早期疾病中使用吗?

Mayer解释道,下一步就是研究TAS-102联合其他药物在更早期疾病中的应用。

Olszanski说他同意这是该药物的一个可行研究方向。他指出:“在这一研究中,TAS-102可以使先前经过很多治疗的患者疾病稳定,对于早期患者,该药很可能提高肿瘤的反应。”

Olszanski补充道:“很明显,该药物通过一种不同于5-FU的机制起作用,取代5-FU在更早期疾病中的应用,还需要进一步的研究。本研究和其他研究表明,TAS-102甚至可以使对5-FU耐药的患者起作用。TAS-102通过以前未在结直肠癌治疗中应用的一种机制起作用,正因为如此,该药物很有可能成为患者当前治疗选择的一种很受欢迎的补充”

这项研究是Taiho Oncology–Taiho制药(http://www.chemdrug.com/)资助的。Mayer宣告没有相关财务关系。他的一些合作者报告了与行业的关系,包括制造商,正如发表物中详细说明的那样。
 

 
 
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