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科学家首次揭示lncRNA基因的详细作用机制

放大字体  缩小字体 发布日期:2015-04-29  来源:药品资讯网  浏览次数:3543
摘 要:  加州理工学院的科学家说他们已经发现了长非编码RNA(lncRNA)可以调节的关键基因。  通过研究一种叫做Xist的重要lncRNA,
  加州理工学院的科学家说他们已经发现了长非编码RNA(lncRNA)可以调节的关键基因。

  通过研究一种叫做Xist的重要lncRNA,研究人员发现这种RNA聚集一组蛋白质,最终阻止妇女有一个额外的功能的X染色体,这是导致女性胚胎发育早期死亡的一个条件。

  这是研究人员首次揭示出lncRNA基因的详细作用机制。

  "多年来,我们都只是将基因视作为是编码蛋白质的DNA序列,而这些基因只占大约1%的基因组。哺乳动物基因组还编码了成千上万的lncRNAs。"该研究的领导者、生物学助理教授Mitch Guttman说。
 
 诸如Xist一类的lncRNAs发挥着重要的结构作用,充当了支架——聚集并组织了参与基因表达和干细胞分化等一些细胞和分子过程的关键蛋白。

  所有的女性出生时每个细胞中都有两条X染色体,一条遗传自母亲,另一条遗传自父亲。相比之下,男性只有一条X染色体和一条Y染色体。然而,像男性一样,女性只需要一个拷贝的X染色体基因——有两个拷贝是一种异常情况,可以导致发育早期死亡。基因组通过“关闭”每个细胞中的一条X染色体绕开了这些问题。

  以前的研究表明,Xist对于这一过程至关重要,其通过某种方式阻止X染色体上的基因转录做到了这一点。但由于Xist不是一种传统的蛋白质编码基因,直到现在研究人员也难以弄清楚Xist阻止转录及关闭整条染色体的确切机制。
 
  “要开始了解是什么让一些lncRNAs如此特异,以及它们如何控制所有这些不同细胞过程,我们需要去认识lncRNA基因发挥作用的机制。由于Xist是如此重要的一个分子,大家皆知它的作用,试图剖析它和其他lncRNAs发挥作用的机制看起来是一个大的系统工程。” Guttman博士继续说。

  用一种新的方法,称为反义RNA纯化和质谱(rap-ms),研究人员提取和纯化XIST lncRNA分子,以及小鼠胎干细胞中直接与Xist相互作用的基因蛋白。随后,加州理工学院蛋白质组探索实验室的合作者应用一种叫做定量质谱法的技术鉴别了这些互作蛋白。

 “RNA通常只遵守一条规则:与蛋白质结合,rap-ms就像分子显微镜识别RNA到蛋白质相互作用。RAP-MS将提供有关lncRNAs如何发挥功能组织蛋白质,转而调控基因表达的一些极其重要的认识。”哈佛大学干细胞和再生生物学副教授John Rinn (未参与这一研究)说。

  将这一技术应用于Xist揭示出了10种与Xist相互作用的特异蛋白质。其中有三个蛋白SAF-A (Scaffold attachment factor-A), LBR (Lamin B Receptor)和SHARP (SMRT and HDAC associated repressor protein)对X染色体失活至关重要。Guttman说:“在这项实验之前没有人知道Xist沉默X染色体转录所需的单个蛋白,借助这种方法我们立即发现了这三个必需的蛋白。如果你失去其中的一种蛋白,Xist就无法发挥作用——在发育过程中它将不会沉默X染色体。

  这些新研究结果提供了lncRNAs如何在一个细胞过程中起作用的第一个详细图像。通过进一步的分析(http://www.chemdrug.com/sell/76/),研究人员发现这三个蛋白发挥了三种不同但至关重要的作用。SAF-A帮助连接了Xist和所有到达X染色体DNA上的搭便车的蛋白质,在这里LBR重塑了染色体使得它不太可能表达。Guttman和同事们发现实际的“沉默”工作是由第三个蛋白SHARP完成。

  要让一条染色体的基因生成功能性蛋白质,首先必须通过RNA聚合酶II将基因转录为RNA。Guttman和他的研究小组发现SHARP将聚合酶排除于DNA之外,因此阻止了转录和基因表达。

  这一信息将有可能很快获得临床应用。Xist lncRNA定位在X染色体上因此沉默了它。以往的研究证实可以利用这一RNA和它的沉默机器来失活其他的染色体——例如存在于唐氏综合症个体内的第三条21号染色体。

  Guttman 说““我们正开始理清lncRNAs发挥作用的机制。例如,我们现在知道了Xist是如何定位到X染色体上的一些位点,以及它是如何沉默转录,如何改变DNA结构的。让我们感到真正兴奋的一件事是,我们有可能利用lncRNAs的这一原理,让它们在基因组四处移动,利用它们作为治疗药物(http://www.chemdrug.com/)来靶向疾病中特异的缺陷信号通路。”
 
 
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