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MAO-B抑制剂治疗帕金森病的作用

放大字体  缩小字体 发布日期:2018-11-06 14:09  来源:药品资讯网  浏览次数:3243

  帕金森病(PD)是一种常见的中枢神经系统退行性疾病,主要病理变化是中脑黑质多巴胺(DA)能神经元选择性变性,其发病机制迄今不明,但遗传因素在PD发病过程中也起着一定重要作用。流行病学调查显示,中国约170万例PD患者,65岁以上人群PD发病率为男性1.7%,女性1.6%。

  PD研究的主要障碍是缺乏人类活性DA神经元,而诱导多功能干细胞(iPS)技术为干细胞领域研究提供了新的研究工具,研究人员得以在细胞水平非侵入式地研究PD。本文主要从PD发病的遗传分子学机制研究、应用iPS技术成功构建DA能神经元来探讨单胺氧化酶B型(MAO-B)抑制剂对PD治疗的作用。

  PD发病的遗传分子学机制

  迄今为止,已发现与PD相关的基因有10余种,从中识别出500个不同的突变。遗传学研究显示,50%隐性PD与Parkin、PINK1以及DJ-1基因突变相关。目前,在这些基因中,Parkin仍是PD相关基因中研究的热点之一。

  Parkin基因编码的Parkin蛋白具有E3泛素―蛋白连接酶活性。研究表明该蛋白对维持DA能神经元的正常功能非常重要。Parkin基因突变使DA能神经元内异常的蛋白无法降解,并可增加细胞内的氧化应激,从而导致DA能神经元的死亡。

  笔者团队对中国69例早发型PD患者进行了Parkin基因突变情况分析(http://www.chemdrug.com/sell/76/),发现19例(约27.5%)PD患者具有Parkin基因不同外显子的重排突变或点突变,其中9例为Parkin基因纯和突变或复合杂合突变。

  应用iPS技术探讨PD病因

  2006年,日本科学家山中伸弥(Shinya Yamanaka)首次将小鼠成纤维细胞诱导为iPS细胞,2007年将人上皮细胞诱导为iPS细胞,并因此获得2012年诺贝尔生理或医学奖。iPS技术从根本上改变了发育生物学领域的研究,为许多疾病的治疗带来了新的希望。

  美国纽约州立大学布法罗分校研究人员采用iPS技术,揭示PD攻击人中枢系统的机制,该研究结果发表于《自然免疫学》杂志(NatCommun2012,3:668)。

  研究人员在取得Parkin基因突变的PD患者和正常对照者知情同意的情况下,取其腋下皮肤组织少许,并对其重编程为iPS,再分化为中脑DA能神经元。结果显示,Parkin基因突变的DA能神经元可增加MAO转录和DA氧化所致的氧化应激,这与既往研究一致:Parkin基因可抑制MAO-A和MAO-B表达。此外,Parkin基因通过增强DA传递准确性和抑制DA氧化来控制DA利用。

  因此,该研究可为PD的治疗研究提供一个新的靶标和筛选平台。如果药物(http://www.chemdrug.com/)能够模拟Parkin的保护性功能,就有潜力治疗PD。

  MAO-B抑制剂治疗PD的作用

  目前,PD治疗的一线药物有左旋多巴+卡比多巴、DA受体激动剂、MAO-B抑制剂(如司来吉兰等),二线药物有抗胆碱能药物、DA再摄取抑制剂以及儿茶酚胺甲基氧位转移酶抑制剂(COMT-I)。《中国帕金森病治疗指南(第二版)》指出,保护性治疗目的是延缓疾病发展,改善患者症状,PD一旦被诊断即应予以保护性治疗。

  司来吉兰主要作用机制为抑制DA降解,使DA积蓄;抑制突触前受体及DA再摄取。研究证实,MAO-B抑制剂通过抗氧化应激、抑制突触核蛋白凝集、减少细胞凋亡以及神经营养作用等保护神经元,部分临床试验(http://www.chemdrug.com/sell/24/)显示该药可能延缓PD疾病进展。

  此外,研究显示,大剂量左旋多巴在转化为多巴胺和自身氧化代谢的过程中,会产生氧自由基,增加机体的氧化应激水平,从而可能损伤神经细胞。MAO-B抑制剂可能有对抗氧化应激、抑制神经毒性的作用。

  小结

  Parkin突变的DA能神经元可显著增加MAO表达和DA氧化所致的氧化应激。因此,MAO-B抑制剂可能为Parkin突变型PD患者提供合理的治疗选择。

 
 
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