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索拉非尼提高雷帕霉素治疗大肠癌功效

放大字体  缩小字体 发布日期:2012-07-02  来源:药品资讯网  浏览次数:17

  磷酸肌醇3激酶(PI3K)/Akt信号通路的激活与大肠癌的发生和转移密切相关。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)是一个重要的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,mTOR信号通路通过调节细胞周期、蛋白质合成(http://www.chemdrug.com/article/8/)等途径发挥重要的作用,处于生长调节的中心环节,其异常活跃与恶性肿瘤的发生、发展有关。

  mTOR是PI3K/Akt信号通路的下游效应因子,主要调控大肠癌的发生和转移,这表明抑制mTOR或许是大肠癌治疗潜在靶标之一。

  尽管如此,但许多癌症包括大肠癌都表现出耐雷帕霉素的抗瘤效果。Carcinogenesis杂志上刊登的一项研究中,研究人员证实雷帕霉素抑制mTORC1,导致PI3K/Akt和RAS-MAPK信号通路反馈激活,从而导致肿瘤细胞存活下来,这有可能是大肠癌耐雷帕霉素抗肿瘤活性的机制之一。

  但与多激酶抑制剂如索拉非尼相结合试用后,雷帕霉素诱导PI3K/Akt和RAS-MAPK信号通路的激活效应被抑制。索拉非尼联合雷帕霉素协同抑制大肠癌肿瘤细胞的增殖。

  由于大肠癌细胞存在KRAS和PIK3CA的突变,所以对雷帕霉素或索拉非尼单药治疗都不甚敏感,但对雷帕霉素和索拉非尼联合治疗却非常敏感。研究证明,联合用药能增强雷帕霉素的疗效,诱导大肠癌细胞凋亡和抑制细胞周期进程,以及迁移和侵袭能力。该研究为雷帕霉素和索拉非尼联合治疗耐受性大肠癌提供了依据。

 

 
 
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