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聚焦结直肠癌抗EGFR治疗耐药

放大字体  缩小字体 发布日期:2012-06-29  来源:药品资讯网  浏览次数:148

      在最新一期(6月28日)的Nature杂志上,分别来自意大利和美国的研究人员领导的两个研究小组报告称,结直肠癌的一种常见获得性耐药可通过携带特异基因KRAS突变的罕见肿瘤细胞以及药物(http://www.chemdrug.com/)治疗过程中不敏感细胞的过度生长进行解释。令人感到兴奋的是,两个研究小组均证实他们可以在随患者血流自由循环的肿瘤DNA中检测(http://www.chemdrug.com/sell/76/)到这一突变。他们的研究发现强调了利用血液样本诊断和监测癌症的潜力,从而减少对于侵袭性程序如肿瘤活检的需要。

  文献1:结直肠癌KRAS突变出现和抗EGFR治疗获得性抵抗
       
  文献2:结直肠癌靶向EGFR治疗获得性抵抗的分子演变

 

       结直肠癌患者往往接受靶向表皮生长因子受体(EGFR)药物治疗。EGFR是一种可以激活细胞增殖的信号蛋白。个体对于抗EGFR治疗敏感性的一个关键预测因素就是看癌细胞中是否包含一种KRAS突变形式;KRAS蛋白在EGFR下游发挥功能,因此具有过度活性KRAS的细胞将不会对抗EGFR治疗产生反应。利用KRAS突变预测抗EGFR治疗的效应是一个成功的范例,也演示了对于癌症生物学的理解应该如何在药物开发早期对其做出告知。


       然而,大多数被选定接受抗EGFR治疗的患者在5-11月内会对药物产生二次耐受。结直肠癌研究的主要挑战之一就是揭示与这种获得性耐受相关的分子机制。一个重要的问题是耐受机制是来自新的突变事件还是来自治疗开始就存在于肿瘤中的现有的克隆(罕见和未被发现的突变携带细胞)。


        Misale研究小组和Diaz研究小组利用体外实验和数学模型获得的研究结果表明对于抗EGFR治疗的二次耐受是一个既成事实,因为最初看起只表达野生型KRAS的肿瘤中本就存在KRAS突变克隆。两篇文章还提供了一些结直肠癌患者的数据,这些患者的肿瘤通过活检分类,确定治疗初始存在KRAS野生型,然而作者们却在他们接受两种抗EGFR药物西妥昔单抗(cetuximab)或帕尼单抗(panitumumab)治疗后检测到了KRAS突变克隆。利用“血液活检”从患者血清中提取循环肿瘤DNA(ctDNA)使得这些临床研究成为可能。随后研究人员利用一种称为BEAMing分析(http://www.chemdrug.com/sell/76/)的超灵敏突变检测方法对于ctDNA进行了检测。在两项研究中,均在利用标准肿瘤成像技术检测到耐药之前确定了突变克隆。这些结果表明相同的生物机制(在这种情况下是KRAS突变)均可以驱动初次和二次药物耐受,当肿瘤具有遗传异质性,使得一些细胞在治疗过程中的生长优势时二次耐药可能出现。


       当前准确评估肿瘤异质性的主要挑战包括获得入侵组织和适当取样的问题。目前,生物标记驱动的治疗决策主要依赖于检测自最初诊断一直保存的原发肿瘤的活检样本和来自新转移位点的活检。然而单一的活检是不充分的。原发肿瘤和它们的转移灶是通过包含癌细胞、基质和血管等支持结构在内的不同组织的混合物连接。此外,在肾细胞癌中的研究报道,致癌基因的常见变异有可能在肿瘤的不同区域存在差异。因此,单一的癌症位点和一次肿瘤活检有可能无法提供肿瘤景象的代表性图谱。


       如从前所提议的,这些采样问题应该通过利用血液活检研究ctDNA的基因组变异来消除。这种方法的优点包括低侵袭性,方便在不同时间点获取样本,没有空间抽样偏差。然而研究人员还需要更好的理解在异质性肿瘤中每种动态细胞群对于ctDNA的影响。此外,分析还要求能够查询同一时间几种基因中的突变,这是一个技术挑战因为当前ctDNA总量和质量还均较低。


       在最近一次的尝试中,研究人员利用新一代DNA测序技术同时筛查了来自卵巢癌患者的ctDNA以寻找几种癌症相关基因的突变。这样新兴的突变检测平台提供了检测异质癌细胞群的标准。这一技术的应用有可能从如Misale 等和 Diaz等证实的对导致药物耐受的二次突变的早期诊断扩展至包括转移监测、手术后复发的诊断,以及早期检测个体形成癌症的风险。

 
 
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