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失明的基因治疗20年回顾展望

放大字体  缩小字体 发布日期:2018-11-06 14:04  来源:药品资讯网  浏览次数:88

     基因疗法引起的轰动莫过于在治疗失明领域,因为眼睛是一个免疫特权部位(人体的某些器官具有免疫特权,例如眼球、大脑、以及睪丸等,免疫特权部位并不会产生免疫反应,不受免疫系统的攻击。编者注),注射病毒不会引发像1999年“杀死”基辛格那样的一系列免疫并发症。事实上,现在大约有23个已经完成和正在进行的针对各类失明疾病的临床试验(http://www.chemdrug.com/sell/24/),还没有一例严重的副作用被报道出来。


       “这些疗法将在几年之内进入市场。”佛罗里达大学分子病毒学家威廉·豪斯维特说。“但是现在的结果在改善患者视力方面已经很让人振奋了。”


       在最近的一次,豪斯维特和他的同事在对15个莱伯氏先天性黑蒙(LCA, 导致儿童失明的一种退行性视网膜疾病)患者进行为期3年的随访后发现,在他们靶向治疗的视网膜区域内,“患者获得的光敏感度至少提高200倍,最多的提高60000倍。”他说。在阅读视力表下端额外的三行时,12个患者表现出明显的视力改善。在暴露于调光器100倍的光线下时,有13个患者出现了瞳孔收缩,这是对光敏感度衡量的一个比较客观的标准。(详情请见:基因疗法治莱贝尔先天黑内障取得新突破)


       这组特殊的患者用修改后的携带有PRE65基因(RPE65基因所制造的蛋白能将维生素A转化为吸收光线的视网膜色素,如果缺乏这种基因或者基因发生突变而无法发挥正常功能,人即便生下来不是盲人,也会由于储存的视网膜色素消耗殆尽而逐渐失明。编者注)的腺相关病毒(AAV)治疗。研究人员把修改后的病毒直接注射到眼睛后面的视网膜下方,然后矫正基因进入了大约15%到25%的位于视网膜色素上皮层的细胞,这一层是位于视网膜视觉细胞下方的滋养层。


       AAV是现在正在发展中的基因疗法的热门选择。它是一种非致病性病毒,通常不会引起明显的免疫反应,也不会融入到宿主基因组,这意味着它几乎不会引发致病突变,例如激活原癌基因。这种病毒只是把基因运载到细胞核,在那里形成小的环状DNA,被称作游离基因,能够在启动子(也由病毒运载)的控制下表达。“AAV是迄今为止在许多疾病治疗中应用得最成功的载体。”豪斯维特说。


       选择AAV的缺点是,如果替换的基因没有整合到细胞DNA中,当细胞分裂时它就会丢失,因为环状DNA不会随着核基因组的其余部分复制。但是由于视网膜细胞生命周期非常长,一个非整合的病毒就可以完全适用于治疗眼疾。


       限制AAV作为基因载体使用的主要因素是它们的尺寸太小,还没有一颗纳米粒子大。这意味着它们只能携带4.7kb的DNA,并且其中还必须包含所有调控治疗性DNA表达所需的启动子。这对于豪斯维特的RPE65替代疗法刚刚好,但是对于许多因为基因突变导致的眼部疾病和其他身体疾病,就显得不够了。

       为治疗这些疾病,研究人员必须转向其他选择。大多数早期基因疗法治疗眼疾实验使用的是腺病毒载体,这种载体类似于AAV,是一种非整合性载体。但是,它的基因组有36kb,可以为治疗性DNA提供更多的空间。然而,许多人已经携带腺病毒抗体,使用这种疗法最大的缺陷是会有免疫毒性的风险。该风险可使治疗性载体失效,或者在体内造成副作用。杰西·基辛格即是因为腺病毒载体带来的副作用致死,这是一个极端的例子。因为腺病毒能够有效进入多种类型的细胞,运载目的物,科学家正在对此进行深入研究,希望使它们在治疗癌症、糖尿病、艾滋病和遗传性疾病上更安全。


       慢病毒,一种RNA逆转录病毒,也具有相当大的承载能力:大约9kb遗传物质。“你只需要删除一些基因,就能使慢病毒带上两倍于AAV的基因。”豪斯维特说。与腺病毒和AAV相反,它们整合进了基因组,使得它们在分裂和未分裂的细胞中,能够高效运载并建立高的稳定的转基因表达水平。尽管它们还不能有针对性地整合到特定序列上,但是它们不会像其他逆转录病毒载体一样,被原癌基因或与生长有关的基因吸引。在市场诸多类似产品(http://www.chemdrug.com/invest/)的竞争中,它位于前列。


       英国牛津生物医药(http://www.chemdrug.com/)公司(http://www.chemdrug.com/company/)正在利用他们整合的慢病毒载体LentiVector,提供多种眼疾的治疗,包括湿性年龄相关性黄斑变性、斯格特病变、尤塞氏综合症和一些角膜移植排斥反应。所有这些治疗都处在第一/第二阶段,与赛诺菲合作。“迄今为止,在我们的临床试验中,我们看到的结果已经非常令人鼓舞。”公司的首席科学官斯图尔特·勒说。“我们相信基因治疗被批准进入市场只是一个时间问题。”


       “这个领域正在以光速前进。”兽医学眼科医生和宾夕法尼亚大学基本视觉科学家古斯塔沃?阿吉雷赞同上述观点。“我们已经远远超出了90年代我们所能想象的。”

 
 
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