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Delamanid 可增强耐药结核的疗效

放大字体  缩小字体 发布日期:2012-06-12  来源:药品资讯网  浏览次数:124

  菲律宾雅加达医学中心和热带病基金会Maria T. Gler博士及其合作者在6月7日《新英格兰医学杂志》上发表文章称,研究性药物(http://www.chemdrug.com/)delamanid与标准抗结核治疗联用,可显著提高多耐药结核的痰培养转阴率。经过2个月的联合治疗,45%的患者实现转化,而单纯标准治疗组的转阴率仅为30%。这一结果对于中国可能尤其意义重大,因为目前全球约有1/4的多耐药结核患者来自中国。


  Gler博士说:“有必要进一步探索delamanid与其他新药(http://www.chemdrug.com/)和已有的抗分支杆菌药物的联合使用,从而开发出更好的多耐药结核疗法。”


  Delamanid可抑制分支菌酸合成(http://www.chemdrug.com/article/8/),已在临床前研究中显示出对药物敏感性和耐药性结核分枝杆菌菌株的抗性。研究者评估了在世界卫生组织(WHO)批准的标准治疗基础上加用该药200 mg/d和400 mg/d的疗效。对照组患者仅接受标准治疗。共有9个国家参加这项为期2个月的研究:中国、埃及、爱沙尼亚、日本、韩国、拉脱维亚、秘鲁、菲律宾和美国。


  该研究共招募了481例经痰培养证实为多耐药结核感染的患者。这些患者的平均年龄为35岁。超过90%的患者此前曾接受过抗结核治疗,其中50%已用过一线抗结核药物,40%已用过二线或三线药物。仅有4例患者合并HIV感染。


  结果显示,在2个月治疗结束时,使用delamanid的两组患者的痰培养转阴率均显著高于对照组,而两个活性治疗组的转阴率相似:200 mg/d组为45%,400 mg/d组为42%。对照组转阴率仅为30%。活性治疗组与对照组的至转化时间也有显著差异,转阴率从治疗开始后30天时就出现明显区别。


  Delamanid组的不良事件更多,不过仅有QT间期延长在对照组明显更少见(4%,200和400 mg/d组分别为10%和13%),而且这类心律失常均不具有临床显著性。肝毒性无明显组间差异。1例患者在试验(http://www.chemdrug.com/sell/24/)期间死于结核。


  一项时间更长的试验已在进行中,其目的是评估delamanid在因HIV感染接受抗逆转录病毒治疗的难治性结核患者中的疗效。
 
 中国的多耐药结核需求最大
 
  中国疾病预防控制中心(CDC)的Yanlin Zhao博士在随刊述评中指出,找到有效疗法对于多耐药结核患者最多的中国尤其重要(N. Engl. J. Med. 2012;366:2161-70)。调查当年约报告了110,000例多耐药结核患者,其中8,200例为广泛耐药结核——定义为对异烟肼、利福平、氧氟沙星和卡那霉素均耐药。


  中国新发结核病患者中的多耐药结核比例,比全球中位水平高出2.5倍,约为全球平均水平的2倍。耐药结核与多种因素有关。既往曾接受多种治疗、最近被结核病医院收治,是最高危因素。依从性差也会影响耐药。在纳入226例曾接受治疗者的亚分析(http://www.chemdrug.com/sell/76/)中,44%的患者没有完成既往的治疗。在127例完成治疗的患者中,115例结核病复发,62%在中国CDC系统内接受了最近1次治疗。“这表明,必须尽可能提高治疗的连续性和减少治疗不依从的情况,尤其是对于在医院系统中接受治疗的患者。”


  中国卫生部已经加强了医院开展随访的能力,但研究者指出这还不够。对于负责监测社区中结核病患者的中国CDC,研究者建议,尝试新方法以改善治疗依从性,例如利用手机短信进行督促等,如果这类方法奏效,还可扩大其应用范围。


  研究者警告称,鉴于11%的新发病例和16%的经治病例对异烟肼或利福平耐药,形势不容乐观,因而务必提高防治水平。而且,在多耐药而非广泛耐药的结核病患者中,超过1/3对氧氟沙星或卡那霉素耐药,距离广泛耐药仅有一步之遥。


  Gler博士接受了由Otsuka新产品(http://www.chemdrug.com/invest/)部提供的咨询(http://www.chemdrug.com/)费,该公司(http://www.chemdrug.com/company/)资助了本项试验。Zhao博士和其他合著者均无利益冲突披露。
 

  需要更快研发更多新药
 
  约翰霍普金斯大学结核病研究中心的Richard E. Chaisson博士和Eric L. Nuermberger博士在随刊述评中指出:“亟需更多、更快地开展研究,以控制多耐药结核的流行。估计2007年全球约有927万例散发结核病,其中50万例为多耐药结核。含有2种或更多有效药物的方案是逆转多耐药结核流行的最大希望所在。然而尽管需求很明确,多数药企却不愿联用新药,当然这也不难理解,他们有专利(http://www.chemdrug.com/sell/30/)权、安全性和监管方面的顾虑。”(N. Engl. J. Med. 2012;366:2223-4)


  他们还表示:“针对另一种研究性药物bedaquiline的8周研究中的应答率,与接受delamanid治疗的患者相似,不过bedaquiline试验中对照组的应答率明显低于delamanid试验(Antimicrob. Agents Chemother. 2012;56:3271-6)。Delamanid和bedaquiline均可增强二线方案的活性,但问题是下一步我们应当如何进一步利用这些药物,遗憾的是这两项试验均未给出答案。”


  “研发新药要求药企明确其候选药物的独立效用,然而治疗结核则需要临床医生了解如何联合用药。这两种新药可能不久都会获准上市,而我们并不知道二者联用是否安全有效。必须加快研究以确定新老药物的最佳组合方式,指导医生以最有效的方式使用这些药物。监管机构应在引导药企和审查新药申请时考虑到上述问题。”


  Chaisson博士报告称无相关利益冲突。Nuermberger博士报告称接受了由Otsuka、辉瑞和全球结核药物研发联盟提供的津贴。

 
 
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