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发现诱导白血病细胞分化新化合物

放大字体  缩小字体 发布日期:2012-04-10  来源:药品资讯网  浏览次数:71

  近日上海交通大学医学院的研究人员成功从腺花香茶菜(Rabdosia adenantha)中提取出二萜类化合物腺花素(Adenanthin), 并证实其可通过直接靶向过氧化还原酶(peroxiredoxin) I/II,诱导白血病细胞分化,由此揭示出了白血病细胞分化的新机理。相关研究论文发表在4月8日的《自然化学生物学》(Nature Chemical Biology)杂志上。


       Prx家族成员属于一类具有过氧化氢酶活性的抗氧化酶。人体Prx至少存在6个成员,分别称为Prx I-VI。根据Prx家族成员的半胱氨酸残基的结构特点,目前将他们分为2-Cys(包括Prx I-IV), 非典型2-Cys (Prx V)和1-Cys Prx (Prx VI)等亚类。越来越多的研究显示,这些Prx成员的表达水平与许多人体重要疾病如肿瘤、心血管病、糖尿病和神经退行性疾病等密切相关。相应地,Prx, 尤其是2-Cys Prx蛋白作为治疗相关疾病的药物(http://www.chemdrug.com/)靶标的意义日益明确。然而目前,同种特异性抑制剂还有待开发。
 
       在这篇文章中,研究人员自腺花香茶菜的叶子中提取出二萜类化合物腺花素,并证实其能够诱导白血病细胞发生形态和功能学上的分化。这种分化诱导效应不 仅发生在对维甲酸(ATRA)敏感的白血病细胞,同时也在对ATRA耐药的白血病细胞呈现明显效果。进一步地,他们利用转基因小鼠产生的对ATRA敏感和 耐药的两种白血病小鼠开展体内研究,发现腺花素都能够有效诱导这些小鼠的体内白血病细胞发生分化,并显著延长小鼠的生存时间。


       随后研究人员对腺花素进行了分子改造,并在明确其活性基团后,合成(http://www.chemdrug.com/article/8/)生物素标记的腺花素分子。随后,研究者在蛋白质组学和生物信息学技术平台的支持 下,以生物素标记的腺花素为“诱饵”,利用蛋白质组学和生物信息学技术,在白血病细胞中“垂钓”腺花素可能结合的蛋白质,结果发现腺花素直接靶向的是过氧 化还原酶Prx I和 Prx II保守的半胱氨酸残基,抑制了它们的过氧化物酶活性,导致细胞内过氧化氢(H2O2)水平增高。进一步研究显示,增加的H2O2活化了胞外信号调节蛋白激酶(extracellular signal-regulated protein kinases, ERK1/2),进而上调造血细胞分化相关的转录因子C/EBP 的表达水平,诱导细胞分化。


       新研究发现了可用于开发Prx I和 Prx II靶向治疗药物的第一个先导天然化合物-腺花素,为我们提供了一条诱导APL细胞分化的有潜力的途径。

陈国强教授简介:

       上海交通大学医学院院长。其多年来一直致力于白血病细胞分化和凋亡的分子机制及治疗学基础研究,所从事的三氧化二坤治疗急性早幼粒性白血病(APL) 的基础和临床研究工作获得国际同行的高度重视。先后在国际重要学术期刊如JNCI、BLOOD,JBC, ONCOGENE,LEUKEMIA,CANCERRES等发表90多篇论著。并曾获得国家自然科学二等奖、上海市科技进步一等奖、杜邦科技创新奖、中国 青年科技奖、上海医学科技一等奖等奖项。博士研究生刘传绪和阴倩倩为该文章的第一作者。

 
 
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