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药物研发新理念:癌症治疗需转向应用研究的检验

放大字体  缩小字体 发布日期:2018-11-06 14:04  来源:药品资讯网  浏览次数:23

  在2007年,罗西被告知自己患有胃癌。图为她在第一次接受化疗。(图片来源:维基百科)

  进行临床前研究(尤其是在癌症领域)的方式需要实施一场“文化变革”,即由学术基础研究向应用研究的转化。

  有关药物(http://www.chemdrug.com/)研发的最重要信条就是:学术基础研究-> 行业应用研究-> 新的医疗(http://www.chemdrug.com/invest/253/)产品(http://www.chemdrug.com/invest/)。而市面上新的有效医疗产品实在少得可怜的状况已成为业内人士自我反省的无尽根源,而在理论上可归因于这种药物研发模式中的任何(及所有)步骤——而且也可能正如有些人所述,反映出药物研发需要一种全新的理念框架。

  最新一期的《自然》(Nature)杂志特别刊登了一篇针砭时弊的评论文章(仅限订阅者阅读),作者是曾在著名生物技术制药(http://www.chemdrug.com/)商安进公司(http://www.chemdrug.com/company/)(Amgen)担任全球癌症研究副总裁达十年、目前在致力于癌症药物研发的非上市生物技术制药商TetraLogic担任高级副总裁的格伦·贝格利(Glenn Begley)以及位于休斯顿的德州大学安得森癌症研究中心(MD Anderson Cancer Center)外科肿瘤医生李·埃利斯(Lee Ellis)。(路透社发表的这篇精彩文章对此做了很好地概述)。这篇评论文章聚焦于上述药物研发框架性流程的第一个箭头,即行业把肿瘤学方面的学术基础研究向应用研究的转化,并强调指出了令人不安而且为难、到如今已不再是高度严守之秘密的真相:目前基础科学研究脆弱得令人难以置信,许多基础科学研究成果经受不住认真详细的审查。

  这番评论与我自己的经历与观察完全一致,与阿塔拉斯风险投资公司(Atlas Venture)旗下生命科学部门合伙人布鲁斯•布斯(Bruce Booth)(这里有一篇非常不错的论述文章)的经历与观察也完全一致,当然,也与斯坦福大学教授约翰·约阿尼迪斯(John Ioannidis)的开创性研究完全相符。六年前,我曾(在此)讨论过他的研究成果,自那以来他已获得广泛报道(比如《大西洋》杂志刊登的这篇文章)。

  我们可以花很多时间来讨论为什么基础科学现在脆弱而经受不住认真审核;比如,贝格利和埃利斯强调支持,进行临床前研究(尤其是在癌症领域)的方式需要实施一场“文化变革”。

  我猜想,到最后这个问题涉及到小数法则、“编造故事”的吸引力、不断增强的权威武断意见所具有的结构性优势、以及发布对此权威武断意见可能构成挑战的负面研究结果所面临的诸多困难,尤其是如果这个武断意见是由该领域的资深带头人所提出的,这些资深带头人往往在知名期刊的论文审查以及选择哪项新的研究会得到资助方面扮演者重要的角色。虽然这个过程最终可能会得到自我修正(我绝对相信科学最终“会获得成功”),但自我修正的周期可能需要一辈子的时间(确实如此——在某些情况下,我曾听说,要等某人过世之后,与其相反的意见才能真正有所进展)。

  学术研究面临的这些非常真实的挑战反映了推动科学发展的许多人类特性——野心、权势、好奇、决心、渴望、卑鄙、竞争等,认识到这点极为重要,而且给人以启迪。虽然经常得到增强的流行观点是,学术研究是纯朴完美的,但现实情况与此完全不同。当然会如此。

  或许(至少对某些人而言)更令人惊讶的是——在检查大学科学研究的质量及实用性方面扮演重要角色的实际上是行业自身(除此之外,还有市场)。虽然学术研究者可以(在某些情况下确实如此)通过持续发表表面上具有医疗价值的研究论文(即由美国国立卫生研究院资助、渴望最终造福于患者的研究项目)而成就其整个职业生涯,但许多这些在大为缩减的系统或虚假而且往往可悲地未经证明的疾病模型中进行的研究,实际上从未以具有重要影响的方式接受压力测试。发表论文以及在学术界获得成功并不需要这些,而在某种意义上说,学术研究确实可以自成一体。

  这样的结果是:学术研究往往有一种“发行质量”,其中一个特定的模型系统、特定的酶、特定的大脑区域或者特定的分析(http://www.chemdrug.com/sell/76/)方法变得非常时髦,随后它就自行发展起来。在许多情况下,这项研究成果可能很明确(比如,在一个特定动物疾病模型中获得的明确而一致的结果),但完全不准确(即对确实患有这种疾病的患者没有什么影响)。在其他情况下,研究成果只是反映有限数据被巧妙地编造成一篇诱人而容易为博取眼球的期刊所接受的“故事”。如果你正在一所大学寻找最佳的故事编造者,我不清楚你是否应该先去人文科学系还是别的什么系。

  幸运的是,这里正是行业发挥作用的地方。医疗产品公司的目标是制造并销售医疗产品。这意味着他们必须充分而有力地证明医疗产品对相关疾病患者的安全和疗效。因此,前景良好的研究结果只是一个潜在的出发点——只有当它确实符合下述条件时才具有价值(1)经受得住各项严格审核(意思是原先的学术研究可以得到重复验证——但现实往往并非如此),及(2)对患者具有实用性(学术研究人员或许完全正确地得出结论说,在老鼠癌症模型里,抑制某种特定激酶就能创造奇迹,但不幸的是,这在人体中获得的可能只是惨败)。因为医疗产品公司需要把研究结果体现到实际应用当中,他们占据的这种独特位置非常适合评估并挑战现有的信条。

  当然,这里存在一个问题(路透社的那篇文章也指出了这个问题):如果某种特定的医疗结果无法得到复制,那么这些公司通常会放弃这个研发项目,这在商业背景中的确属明智之举(花费财力资源公开反驳富有影响力的学术带头人所获得的研究成果没有多大好处),但这对学术研究而言似乎并没有多少直接帮助。即便如此,通过推进经受得住严格审查而且似乎可以普及采用的学术构想,这些公司实际上为可以接受的学术观念提供了极为明显的验证,并且对负责的相关学术研究人员予以褒奖。

  最终,我猜测对此真正的解决办法将不仅来自对临床前研究采取更高的标准(正如贝格利和埃利斯所述),而且还来自学术研究人员重新定义他们正在试图解决的问题。我希望有更多的学术研究人员决定,他们的目标并不是在一个大为缩减的系统中获得一项得不偿失的胜利,而是一种可对人类健康(http://www.chemdrug.com/article/7/)带来明显促进作用而且可转化成实际应用的学术进步。换句话说,目前面临的科学挑战不是拆开蛋娃(Humpty Dumpty),而是想办法如何把它重新拼装起来。


  正如我之前的论述,我们迫切需要医学研究把重点放到人类生理机能及人体疗效衡量之上。我也相信(而且也曾明确表明),侧重于疾病治愈的基金会将在确保前景良好的学术成果正积极向应用推进方面发挥越来越重要的作用(突出的例子包括髓鞘修复基金会、囊性纤维化基金会等)。

  通过将关注点聚焦于(正如我持续强调的那样)真正改善人类健康,或许我们既会养成谦卑——承认我们的医学知识仍然很少,又能产生动力——确保并坚决要求我们医疗科学的进步最终不仅体现在论文上,而且更重要的是造福于患者。

 
 
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