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抑郁症新药前景可期

放大字体  缩小字体 发布日期:2018-11-06 14:03  来源:药品资讯网  浏览次数:37

     抑郁症是常见的精神情感障碍,包含情绪低落、疲劳、睡眠不安、快感缺乏、自尊和自信降低、食欲不振、性欲低等种症状其最常见的类型是重度抑郁症(MDD),伴有心境恶劣和双相性精神障碍。尽管抑郁症的患病率较高(据世界卫生组织估计,目全球抑郁症患者约有1.21亿人),但由于就诊率较低,因此患者接受治疗的比例仍不高——抑郁症多发的7主要国家(美国、日本、法国、德国、意利、西班牙和英国)中,仅有半重度抑郁症患者被确诊,接受药物(http://www.chemdrug.com/)治疗的少。此外,现有抑郁症治疗药物起效缓慢和耐受性差以及较大的副作用,也对抑郁症的治疗产生了不利的影响。

     现有药物存在的局限性抗抑郁新药(http://www.chemdrug.com/)开发留下了相当大的空间,制药(http://www.chemdrug.com/)企业(http://www.chemdrug.com/company/)目前正在努力改善该病的治疗方案。目前,该领域还存在着对病因认识不足、临床试验(http://www.chemdrug.com/sell/24/)中高的安慰剂效应等问题。

临床需求难满足

      目前,使用最广泛的抑郁症治疗药物的药理学都基于单胺类神经递质假说。该假说提出,大脑中缺乏5-羟色胺(5-HT)或去甲肾上腺素是引起抑郁症的主要原因。治疗的主要药物是选择性5-HT再摄取抑制剂(SSRIs),如氟西汀、舍曲林、帕罗西汀和西酞普兰;5-HT去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs),如度洛西汀(Cymbalta,礼来)与文拉法辛;三环类抗抑郁药,如丙咪嗪和阿米替林。

     SSRIs和SNRIs类药物通过与突触前单胺转运结合可抑制大脑中去甲肾上腺素和/或5-HT再摄取,而三环类抗抑郁药具有广泛的作用,包括(但不限于)单胺再摄取抑制以及对5-HT2A和α1-肾上腺素受体拮抗作用。三环类抗抑郁药虽有广泛的作用,但也往往同时伴随副作用,导致医生放弃它进而选择SSRIs和SNRIs类药物。但较新的抗抑郁药也存在耐受性问题,如恶心、失眠、体重增加、性功能障碍,因此通常会导致停药。此外,在美国上市的所有抗抑郁药都要求增加一个黑框警告,提示会增加儿童、青少年和成年人自杀的风险。

     除了耐受性和安全性问题,目前的抗抑郁药起效都非常缓慢——通常至少1~2周才会起效。此外,相当一部分抑郁症患者对抗抑郁药治疗没有预期的反应和发生治疗抵抗性抑郁症。在美国国立精神卫生研究所对4000例患者进行的STAR*D(抑郁症的序贯治疗)试验中,治疗抵抗性抑郁症的发生率为37%(通过两次连续治疗失败来确定)。

    对治疗抵抗性抑郁症患者采用的治疗策略之一是使用非典型抗精神病药物,如喹硫平(思瑞康,阿斯利康)和阿立哌唑(ABILIFY,大冢/百时美施贵宝)——已被美国食品药品(http://www.chemdrug.com/)管理局(FDA(http://www.chemdrug.com/article/11/))批准作为重度抑郁症的辅助治疗,并用于难治性患者。喹硫平是5-HT2A和多巴胺D2受体拮抗剂;阿立哌唑对5-HT1A和D2受体具有部分拮抗作用,对5-HT2A受体具有拮抗活性。需要说明的是,非典型抗精神病药物具有严重的副作用,如体重增加、运动障碍、代谢紊乱和心血管问题。

     此外,抑郁症的非药物治疗选择有电休克治疗(ECT)。虽然ECT可产生大量的负面作用,甚至可能会导致失忆,不过有时候专科医生仍会对严重抑郁症患者使用一疗法。

新药市场受瞩目

 目前,大约有50种抑郁症治疗药物刚刚上市或正进行临床开发(见表)。

      越来越多的抑郁症新药开发正在放弃传统的单胺假说。最新的例子就是阿戈美拉汀(Valdoxan,施维雅/诺华),这是一个褪黑激素受体1(MT1)和MT2

     受体激动剂。阿戈美拉汀由欧盟委员会于2009年2月批准用于治疗抑郁症,目前仍然在美国进行开发。阿戈美拉汀被认为对睡眠质量有积极的作用——睡眠问题经常伴随抑郁症发病。早期的实验数据也表明,阿戈美拉汀具有良好的安全性,不影响体重或性功能,不过对少数患者可引起肝酶升高。

     同样,其他正在开发的新型SSRIs类抗抑郁药预期具有更好的耐受性。维拉佐酮(Viibryd,Forest),同时具有SSRIs活性和5-HT1A受体的部分激动作用,2011年7月在美国获批上市;Lundbeck公司(http://www.chemdrug.com/company/)和武田合作开发的Lu AA21004,是具有多种5-HT作用机制的药物,包括5-HT1A、5-HT3和5-HT7受体拮抗作用,以及5-HT转运体活性。迄今为止,这些药物的开发者还没有对新产品(http://www.chemdrug.com/invest/)进行与上市的SSRIs类药物的安全性对照试验,而类似研究的积极结果将可能为这些产品作为一线治疗药物使用提供强有力的理由。

    TC-5214(阿斯利康和Targacept)是一种神经元烟碱受体调节剂,其作为初始治疗未能作出适当反应的SSRIs或SNRIs抗抑郁药的辅助治疗药物,目前已进入Ⅲ期临床试验。该药特点突出,可调节α4和β2神经元烟碱受体,此两型受体与抑郁症相关的胆碱能升高有关。TC-5214与非典型抗精神病药物具有类似的治疗作用,但具有新的作用机制,而且副作用较少。

    新产品在全球7大市场的上市将会使抑郁症药物市场迅速扩容,预计将从2010年的119亿美元增长到2020年的140亿美元,复合年均增长率为2.5%,使抑郁症药物市场成为中枢神经系统疾病领域最大的分支。阿戈美拉汀和维拉佐酮已经分别在欧洲和美国上市,而Lu AA21004、TC-5214、edivoxetine和levomilnacipran预计在2013年获得批准上市。Lisdexamfetamine预计在2014年获批上市,而OPC-34712预计在2015年上市。

     目前的在研抑郁症新药未来将会作为二线和三线治疗药物争夺抑郁症药物市场份额。根据相关治疗指南,医师处方的抑郁症药物通常是首选一种常用的SSRIs类药的仿制药,然后再搭配一种药物(如阿戈美拉汀,维拉佐酮或Lu AA21004)作为初始治疗,所以抑郁症辅助治疗药物的市场前景也非常值得期待。

表  目前处于晚期开发阶段的抑郁症新药


 

   注:5-HT,五羟色胺(血清素);D2,多巴胺受体D2;MT1,褪黑激素受体1;NERI,去甲肾上腺素再吸收抑制剂;SNRI,五羟色胺-去甲肾上腺素再吸收抑制剂;SSRI,选择性5羟色胺再吸收抑制剂。

 
 
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