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糖尿病预防的探索——Navigator研究的启示

放大字体  缩小字体 发布日期:2020-01-05 19:56  来源:药品资讯网  浏览次数:33

  2型糖尿病全球流行催生了大量旨在减少发病率的临床试验(http://www.chemdrug.com/sell/24/)。过量饮食却不活动的生活方式导致的肥胖是糖尿病流行的首要原因,改变这种状况的主要和一致的结果将是糖尿病累积发病率的降低,这毫不奇怪。此外,生活方式的干预减少了通常伴随糖尿病前期和糖尿病的心血管疾病危险因素。

  几种用于糖尿病治疗的药物(http://www.chemdrug.com/)也被当作一种降低了糖尿病发病率的途径进行了研究。已经证明,二甲双胍、α-葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖和噻唑烷类药物罗格列酮可不同程度降低糖尿病发病率。糖尿病预防计划(ClinicalTrials.gov号NCT00004992 [ClinicalTrials.gov])和其长期研究的成果(NCT00038727 [ClinicalTrials.gov])是仅有能用来比较的研究,因为它们对生活方式干预、药物或安慰剂进行了随机分配,结果显示,与安慰剂组比较,生活方式干预有更强效果,大大超过二甲双胍(生活方式干预组糖尿病患病率第3年减少了58%,10年后减少了34%;二甲双胍组糖尿病患病率第3年减少了31%,10年后减少了18%)。虽然糖尿病发病率下降重要,预防研究的主要公共卫生作用将取决于是否能预防糖尿病 或延迟其发病,这将转化为减少糖尿病特异的眼、肾和神经系统的远期并发症,而作为2型糖尿病患者死亡主要原因的不太特异的心血管疾病也会改善。非常理想的干预措施不但要安全,便宜,可接受,还要能降糖、阻止或延缓糖尿病进展、降低心血管疾病。

  在这期杂志,在那格列奈和缬沙坦对糖耐量受损结局的调查研究中,报告了评价被认可的糖尿病药物那格列奈(一种相对弱,快速起效的磺脲类药物)和血管紧张素受体阻断剂缬沙坦对于高危人群糖尿病和心血管疾病发病作用的国际试验。

  该研究进行了有效的因素设计,作者认为两种治疗方式之间无相互作用,但对于那格列奈和缬沙坦的结果在本杂志中分别作了报告,看起来好像是两个平行的试验。这一说法掩盖了一个既定的研究目标,具体而言是研究两种药物的综合作用。这只在补充附录1的各条中分别作了简要说明。研究那格列奈是因为它作为一种格列奈类降糖药,已被证明可降低餐后血糖,而这可能是一个治疗目标,因为糖尿病进展最常见的就是餐后血糖上升。此外,有研究显示餐后高血糖(或口服糖耐量试验后高血糖)比空腹血糖水平与心血管疾病联系更密切。餐后血糖升高与心血管疾病是否存在因果关系已引起广泛关注,也有学者建议用试验证实。最后,由于起效快,那格列奈造成低血糖风险相对较低。除了这那格列奈和缬沙坦两种药均由制药(http://www.chemdrug.com/)商赞助并且设计,选择缬沙坦抑制肾素血管紧张素轴的原因不清楚。

  临床试验二次分析(http://www.chemdrug.com/sell/76/)显示,血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂和血管紧张素受体阻断剂(ARBs)与降低糖尿病的发生率相关,但是,糖尿病进展是没有统一检测(http://www.chemdrug.com/sell/76/),直接评估ACE抑制剂是否能预防糖尿病的唯一临床试验未能显示糖尿病被预防或对胰岛素抵抗或β-细胞功能有任何有益影响。该研究很大程度上是阴性结果。无论是单药物还是联合应用(请注意1/4的受试者服用了两种药物),都未能降低两种同等重要的心血管疾病出现的结局。唯一阳性结果是缬沙坦降低糖尿病发病率,尽管有统计学意义,但弱阳性。与安慰剂相比,缬沙坦组糖尿病发病率相对降低14%和绝对降低3.7%,平均5年随访使缬沙坦成为迄今研究最少的药物。不幸的是,此研究并没有明确回答餐后血糖降低是否能降低心血管疾病或糖尿病的发病率,因为在每年的口服糖耐受试验中,糖负荷后2个小时平均血糖那格列奈组高于安慰剂组。

  作者将这自相矛盾的发现描述成反弹效应,因为那格列奈不在进行口服糖耐量试验的早晨服用,这表明在一年中的其它364天,如那格列奈未停用,则那格列奈组餐后血糖水平应更低。然而,没有直接的数据支持这一论点,除了进展为糖尿病的亚组,其它组也没能提供支持那格列奈大幅度降低总体血糖水平的糖化血红蛋白数据。对所有受试者提供生活方式干预方案,是可能减轻那格列奈对糖尿病进展或心血管疾病发生产生可能有益影响的另一种因素。考虑到其它试验中生活方式干预的强大效应,本研究的设计可能已经减少了那格列奈潜在利益的幅度。这种解释没有说服力。生活方式干预方案没有得到有效执行,这可由安慰剂组在研究过程中微不足道的重量损失和接近其他研究对照组的每年8%的糖尿病发病率所证实。令人意外的是,缬沙坦未能对心血管疾病产生效果,但却对降低糖尿病发病率其作用。ACE抑制剂和ARBs先前的研究显示,它们能对糖尿病患者的心血管疾病产生有益影响,血压降至更低可减少心血管疾病发生。在Navigator研究,失访率很高(13%),禁用ACE抑制剂或ARBs者分配至安慰剂组(24%),以及未坚持服用缬沙坦(到研究结束时34%),可解释其对心血管疾病无作用。

  该研究结果并不支持降低餐后高血糖对预防或减少糖尿病心血管疾病有特殊作用的观点。除了低血糖发生率增加2倍外,那格列奈并无效果。虽然作者认为,用缬沙坦预防糖尿病可能使其成为首选的药物,但与有使血糖恶化潜在可能的抗高血压药物相比,缬沙坦预防糖尿病作用相对较弱,它并不会降低心血管疾病发病率。

  预防糖尿病仍然是一个关键性的公共卫生问题,但现在我们应该远离这两种药物,用生活方式有效干预,在试点人群中结合二甲双胍,以便防治这一流行病。

 
 
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