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Osimertinib 治疗晚期肺癌的第三代靶向药物

放大字体  缩小字体 发布日期:2016-08-19  浏览次数:781
摘 要:日前,2015世界肺癌大会公布了AURA2试验的结果。结果显示应用三代TKI药物osimertinib治疗已接受过抗EGFR治疗并发生进展的晚期NSC

日前,2015世界肺癌大会(http://www.chemdrug.com/exhibit/)公布了AURA2试验(http://www.chemdrug.com/sell/24/)的结果。结果显示应用三代TKI药物(http://www.chemdrug.com/)osimertinib治疗已接受过抗EGFR治疗并发生进展的晚期NSCLC有较高的应答率。并且相关不良事件发生率较低。

 2015年世界肺癌大会公布的Ⅱ期临床试验AURA2试验的结果显示1,三代TKI药物osimertinib (AZD9291)对前线抗EGFR治疗产生抗性的EGFR T790M突变的非小细胞肺癌(NSCLC)表现出71%的客观应答率(ORR)。
 
  研究数据:ORR由2例完全应答和139例部分应答组成。疾病控制率为92%,大于6周的病情稳定率为21%。中位随访6.7个月后,中位无进展生存(PFS)为8.6个月,中位应答持续时间为7.8个月(27%死亡率)。

 
  爱知县癌症中心医院胸外科主任,研究作者Tetsuya Mitsudomi博士介绍道:“AZD9291在各线治疗中均表现出高ORR和值得期待的PFS。治疗相关的3级及以上的不良事件发生率很低,仅有7名患者由于不良事件停药。”
 
  Ⅱ期临床试验AURA试验的结果显示2,osimertinib在接受过治疗的EGFR T790M突变NSCLC患者的OOR为61%(n=201)。AURA2试验在此基础上增加了患者数量,而结果显示ORR有所增加。但本届WCLC会上,AURA试验虽然汇报了结果,但PFS和应答持续时间的结果尚未公布。
 
  这两项研究是osimertinib作为新药(http://www.chemdrug.com/)临床应用的理论基础。据该药的开发商阿斯利康表示,osimertinib已于今年早些时候提交给FDA(http://www.chemdrug.com/article/11/)审批,并获得了优先审批资格。按照优先审批的时间表,FDA将会在2016年第一季度作出对该药的决定。
 
   “数据支持了我们加速开发AZD9291的策略,从第一个以人类为试验对象的研究到现在,AZD9291正在以前所未有的速度申请FDA和其它管理机构的审批。目前AZD9291在世界各国的监管机构中接受审批,我们推广这个新药的程序也正在步入正轨,以尽快满足市场需求。”阿斯利康全球医学中心肿瘤部门的领导者Antoine Yver介绍道。
 
  携带EGFR突变的NSCLC患者通常能对一代EGFR抑制剂(如吉非替尼和厄洛替尼)应答,在某些情况下,应答时间还能有所延长。然而几乎全部患者最终都会对其产生抗性。大约50%-60%的情况下,抗性与EGFR T790M突变相关。Osimertinib是一种口服不可逆EGFR-TKI,能够选择性的作用于敏感性EGFR和T790M抗性突变的情况。Ⅰ期临床的阳性结果促使Ⅱ-Ⅲ期临床试验开始进行,包括一个研究对象为已接受过抗EGFR治疗并产生抗性的患者的试验。
 
  AURA2试验招募了210位局部进展期或转移性NSCLC患者,患者均接受过EGFR-TKI并出现进展。所有患者均为T790M抗性突变阳性。患者接受每天一次80mg的AZD9291,持续到疾病进展。主要终点为ORR。患者中位年龄为64岁,大部分为女性(70%),将近2/3患者为亚裔,3/4患者无吸烟史,96%为腺癌。患者中位接受的早期治疗为一线,但区间为一线-九线。1例患者仅携带T790M突变,2/3患者外显子19缺失,1/3患者携带L858R突变。
 
  各预设亚组中,治疗的客观应答率是基本一致的,从59%-78%。仅L858R患者对osimertinib治疗应答率低于总体应答率(59%),因而可能获益较差。治疗6个月时7无进展生存率为70%,9个月时无进展生存率为48%。
 
  29%患者发生了3级以上不良事件,包括11%的患者发生药物相关不良事件。由于不良事件导致的停药率为3%,一例药物不良事件相关死亡。各级不良事件中,最常见的是腹泻(39%)、皮肤干燥(25%)、皮疹(23%)、恶心,以及甲沟炎、便秘、皮肤瘙痒和乏力(各15%)。以上这些不良事件中,仅腹泻在两位患者身上达到3级及以上程度。特异性不良事件的发生率结果如下:间质性肺病为2%(1%为3级及以上),高血糖症为1%,QT间期延长为5%(2%为3级及以上)。
 
  “AZD9291已在两项Ⅱ期临床中显示出应答持续时间和PFS的改善,从而有望获得临床获益。现在需要更长时间的随访以完善最终效果的数据。”Mitsudomi博士总结道。
 
  一项Ⅲ期临床试验已开始进行,该研究在接受过EGFR-TKI治疗并发生疾病进展的晚期NSCLC患者群中,对osimertinib与含铂化疗方案的疗效进行比较。
 
  之前的研究数据已经在60名患者中证实了一线治疗使用osimertinib治疗EGFR突变的晚期患者有确定的疗效。该研究中12个月的PFS率为72%(95%CI 58-82);ORR为75%(95%CI 62-85)。现在正在观察18个月的应答率3。
 
  “因此现在只是公布了初步数据,AURA试验最终数据将会包括AZD9291治疗EGFR突变阴性的晚期NSCLC患者可能的疗效。” Emory大学医学院的Ramalingam博士如是说。

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