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Venetoclax:细胞凋亡靶向抗癌药的先驱

放大字体  缩小字体 发布日期:2016-05-16 16:14  浏览次数:2018
摘 要:众所周知,一个新药的成功上市往往需要投入大量的人力、物力和财力,尤其是一个新靶点药物的开发,更是充满了曲折和磨难。Veneto

众所周知,一个新药(http://www.chemdrug.com/)的成功上市往往需要投入大量的人力、物力和财力,尤其是一个新靶点药物(http://www.chemdrug.com/)的开发,更是充满了曲折和磨难。Venetoclax就是这样一个经历漫长开发过程终于上市的药物。作为一种B细胞淋巴瘤/白血病-2(Bcl-2)抑制剂,Venetoclax有望恢复细胞凋亡过程,使白血病细胞自我毁灭。今年4月11日,美国食品药品(http://www.chemdrug.com/)管理局(FDA(http://www.chemdrug.com/article/11/))批准了该药的上市,使其成为首个直接靶向肿瘤细胞躲避凋亡的药物,这类药物的研发也引发关注。

一个关键靶点

Bcl-2蛋白在30年前即1986年首次被发现,由Bcl-2基因表达。Bcl-2基因是一种原癌基因,其表达的蛋白称为Bcl-2家族蛋白。依 据结构、功能不同,可以将其分为三类:一类为抑制细胞凋亡蛋白(含有BH1、BH2、BH3、BH4 4个结构域),包括Bcl-w、Bcl-2、Mcl-1和Bcl-XL等;一类为促进细胞凋亡蛋白(含有BH1、BH2、BH3 3个结构域),包括Bak、Bax、Bok等;还有一类为仅含BH3结构域的促细胞凋亡蛋白,包括Bim、Bid、Puma等。

Bcl-2家族蛋白是细胞凋亡途径中的一种重要蛋白,在肿瘤的发生及转移中起关键作用。通过与Bax形成二聚体以及自身二聚,Bcl-2蛋白在细胞 凋亡的调控中发挥重要作用:当Bcl-2蛋白被抑制时,它与Bax形成二聚体减少,从而导致细胞的凋亡;当Bcl-2蛋白过度表达时,它与Bax形成的杂 二聚体增多,细胞凋亡被抑制。Bcl-2和Bax蛋白在细胞死亡信号检查点之间的平衡,决定了细胞的生存或凋亡。由于在癌细胞中高度表达,Bcl-2家族 蛋白抑制剂可以选择性地在肿瘤细胞中发挥抗肿瘤作用。目前,Bcl-2家族蛋白已成为抗癌药物研发的重要靶点之一。

一段研发历程

1986年发现Bcl-2的时候,癌症相关的其他蛋白也呈爆炸式发现。不过,其他癌症相关蛋白均是促进细胞的生长和增殖,而Bcl-2不是调节“内 在”凋亡通路,而是提供一个促生存信号,该信号能帮助癌细胞克服“自杀”。一系列研究表明,很多抗癌药物不能直接杀死癌细胞,而是促进细胞凋亡的重建。 Bcl-2以及相关促生存基因的过表达会增加细胞凋亡的阈值,因此,尽管使用抗癌药物治疗,癌细胞也依然会存活。

药物开发者迅速意识到Bcl-2抑制剂治疗癌症的潜在可能性,它既可单独使用杀死癌细胞,又可与其他抗癌药物使用,增加癌细胞对药物的敏感性。随着发现不同癌症中Bcl-2蛋白家族均可增殖,开发者对这个靶点也越来越感兴趣。

然而,药物开发者面对的挑战是巨大的。Bcl-2及其他的促生存蛋白(如Bcl-XL)通过相互结合抑制促凋亡蛋白(如Bax和Bak)而起作用, 这种蛋白-蛋白之间的相互作用对于小分子药物来说是非常难以干预的。因此,当开发者第一次面对这样的蛋白时,认为研发出一种小分子抑制剂是不可能的事情。

Stephen Fesik及其在雅培(2013年剥离其制药(http://www.chemdrug.com/)产业为艾伯维)的同事克服了这种困难。他们使用核磁共振(NMR)光谱法,研究小分子片段与BCL-XL表面 相互作用有何不同,并通过把更多有用的片段连接起来,设计合成(http://www.chemdrug.com/article/8/)了切实可行的先导化合物。这种“通过NMR获得的构效关系”成就了化合物ABT-737,它 既能阻断Bcl-2,又能阻断Bcl-XL。此后,他们又进行了一系列其他的研究。这些研究表明,蛋白-蛋白相互作用有大量的药物靶点,这个领域迫切需要 一个蛋白-蛋白相互作用抑制剂研发成功并获批上市。在发现Bcl-2蛋白的20年后,Abbott又开发出第2个小分子化合物ABT-263,于2006 年进入临床研究。尽管ABT-263在治疗血液系统肿瘤中有效,却因为严重减少血小板、影响机体凝血功能的不良反应而止步。在对Bcl-2蛋白家族一次又 一次更新认识的基础上,研发团队终于开发出第3个小分子化合物ABT-199,其对Bcl-2的特异性更高,它就是后来获批上市的药物 Venetoclax。

一个重要药物

尽管在实体瘤中Bcl-XL的过表达多于Bcl-2,但是Venetoclax的药理学作用更好,其在血液系统 肿瘤中可能会有更大的潜力。与研发人员预想的一样,Venetoclax在2011年进入临床试验(http://www.chemdrug.com/sell/24/),获得了之前所有想要的回报。这个药物后来由艾伯维与基 因泰克和罗氏公司(http://www.chemdrug.com/company/)合作开发,截至目前,共获得FDA授予的3个突破性治疗药物资格:2015年4月,FDA授予Venetoclax单药治疗携带17p删 除突变的复发性/难治性慢性淋巴细胞白血病(CLL)的突破性药物资格;今年1月,FDA授予Venetoclax联合抗癌药利妥昔单抗(Rituximab,美罗华)治疗复发性/难治性慢性淋巴细胞白血病的突破性药物资格;此后不久,FDA又授予Venetoclax与去甲基化药物(HMAs)合并用药突变性治疗药物资格,用于不宜接受标准诱导治疗的既往未治疗的急性髓性白血病患者。此外,今年1月初,FDA已授予Venetoclax单药治疗既往已接受至少一种疗法的CLL(包括17p缺失CLL)的新药申请(NDA)优先审查资格。

临床数据方面,今年1月发表在《新英格兰医学杂志》上的一项Ⅰ期研究结果表明,Venetoclax治疗复发/ 难治CLL或小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)患者,甚至具有不良预后特征的患者,其毒性可控,并且可改善患者缓解情况。在剂量递增阶段,共有56名患者接受了 8个剂量组中1个剂量的积极治疗(剂量范围在150~1200毫克/天)。在剂量扩张阶段,另外60名患者接受了最高剂量400毫克/天的治疗(每周逐渐 加量)。大多数患者既往接受过多种治疗,并且89%有预后不良的临床或遗传特征。

 Venetoclax

 结果显示:所有剂量水平的Venetoclax均表现出活性;在剂量递增组的56名患者中,3名发生了临床肿瘤 溶解综合征,其中1名死亡;而在调整后的剂量扩张组的60名患者中,未发生肿瘤溶解综合征;其他毒性反应包括轻微腹泻(52%)、上呼吸道感染 (48%)、恶心(47%)和3/4级中性粒细胞减少症(41%);未明确最大耐受剂量。在接受该药治疗的116名患者中,92名患者(79%)有响应; 不良预后人群的响应率为71%~79%,包括对氟达拉滨耐药或伴17p缺失或IGHV未突变的患者;20%的患者完全缓解,其中5%有微小残留病 变;400毫克/天组患者的15个月无进展生存率约为69%。

目前,除了Bcl-2,还有很多靶向细胞凋亡通路中的其他蛋白质药物已经和即将加入抗肿瘤的队列中,如针对另一个Bcl-1家族蛋白成员——髓细胞 白血病1(MCL1)抑制剂就已开发了很多年。很多癌症中都出现这些促存活蛋白的过度表达,并且能够引起多种化学抗癌药的耐药性。因此,致力于这类蛋白, 将成为治疗癌症的另一个选择。

Venetoclax是AbbVie公司和Genentech公司合作研发的一个选择性的Bcl-2抑制剂,用于治疗慢性淋巴细胞白血病,非霍奇金淋巴瘤,小淋巴细胞淋巴瘤,弥漫性大B细胞淋巴瘤,多发性骨髓瘤等。美国FDA与2016年4月 刚刚批准Venetoclax 用于治疗慢性淋巴细胞白血病,该药目前仅在美国上市,亚太患者可以寻求香港政府授权的药品进出口商致泰药业转口。

 
 
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