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CD-19-CAR T细胞疗法治疗非霍奇金淋巴瘤疗效达到预期

放大字体  缩小字体 发布日期:2016-02-15  浏览次数:67
摘 要:最近,以Stephen Schuster为首的宾西法尼亚大学和诺华的科学家们报道,CD-19-CAR T细胞疗法在一个有43例非霍奇金淋巴瘤患者参与

最近,以Stephen Schuster为首的宾西法尼亚大学和诺华的科学家们报道,CD-19-CAR T细胞疗法在一个有43例非霍奇金淋巴瘤患者参与的早期临床试验(http://www.chemdrug.com/sell/24/)中的疗效达到预期。这些受试者都是化疗失败,预期生存期大约只有3个月的病人。这些化疗方案中包括Rituximab,是一个以B细胞抗原CD20为药靶的抗体(一线疗法)。但是43个受试者中只有30个患者成功给药,其他病人因CAR-T细胞制备失败而未能接受CD19-CAR T细胞治疗。在成功接受治疗的患者中15人为弥漫性大B细胞淋巴瘤(Diffuse large B cell lymphoma),13人为滤泡性淋巴瘤(Folicular lymphoma),2人为套细胞淋巴瘤(Mantle cell lymphoma)。

目前该临床实验已经进行大约两年,总应答率为47%。其中6个病人肿瘤完全消失(完全缓解),而且其中一个病人在14个月的观察中依然没有看到肿瘤复发。该CD19 CAR T细胞疗法对滤泡性淋巴瘤疗效最显著,应答率达到73%。副作用也如预期,除了一例致死性脑炎之外,主要副作用是淋巴因子风暴(cytokine release storm),但大多为一到二级,还有可逆性神经系统毒性反应。

CD19是一个分子量为95kDa的跨膜糖蛋白。虽然绝大多数的CD19在B细胞表面表达,但CD19不是传统意义上的抗肿瘤分子靶点。因为一个抗肿瘤分子靶点通常是一个致癌基因(Cancer driver gene),该基因的变异导致肿瘤的发生,所以抑制它便可以抗癌。当然这种基因少之又少,目前发现的致癌基因多为肿瘤相关基因。而针对已知的致癌基因,比如BCR-ABL、Her-2、FGFR、Braf、ENL-4-ALK、PI3K、MET2等都已经有了上市药物(http://www.chemdrug.com/)。而CD-19是一个B细胞受体,对肿瘤发生没有什么相关性,但出人意料,竟然是一个非常不错的药靶,几乎成了CAR-T成功的代名词。

CAR T细胞疗法最早、最大的成功是急性淋巴母细胞白血病(ALL)。ALL是一种B细胞T细胞前体细胞(淋巴母细胞)为主的血液性癌变。随着骨髓移植的介入,ALL治愈率已经相当高,几乎百分之九十的病孩都能治逾。但也有百分之十的病人会因耐药而不治。而针对这些复发、难治性ALL患者,CD19-CAR T细胞疗法的疗效也非常惊人,经过治疗超过90%的病人在血液中已经检测(http://www.chemdrug.com/sell/76/)不到癌细胞,而且疗效持续两年的病人达到百分之五十。

慢性淋巴细胞白血病(CLL)的癌细胞也是B细胞,CD19在B细胞有很好的表达,所以CD19-CAR T细胞疗法治疗CLL的临床疗效也相当不错,在化疗失败的病人中有45%的应答率,其中有些病人活过了四年。

非霍奇金淋巴瘤(Non-Hodgkin’s Lymphoma)也是一种B细胞肿瘤,因为B细胞表达CD19的缘故,CD-19-CAR T同样有效。虽然以上的临床实验期还短而且样本数也不大(43例),尚不能系统评价,但从已经报导的资料看疗效还是非常积极的。既然以上三种疾病都是与B细胞有关,都表达CD-19,所以CD-19-CAR T细胞疗法都有效。虽然以上临床试验使用的是宾夕法尼亚大学和诺华的CD19-CAR T,相信Juno、Blue birds和Kite的结果也会大体相当。CD-19以一个非致癌基因荣登CAR-T疗法的首选靶点,日后CAR-T治疗其他血液肿瘤或实体瘤也可以考虑不按常规选靶。

 
 
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