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FDA抗癌委员会以12:1反对肺癌药物EGFR T790变异抑制剂提前上市

放大字体  缩小字体 发布日期:2016-04-13  浏览次数:149
摘 要:今天美国FDA抗癌药专家委员会(ODAC)以12:1的绝对优势反对生物技术公司Clovis的肺癌药物EGFR T790变异抑制剂rociletinib(CO-1

今天美国FDA(http://www.chemdrug.com/article/11/)抗癌药专家委员会(ODAC)以12:1的绝对优势反对生物技术公司(http://www.chemdrug.com/company/)Clovis的肺癌药物(http://www.chemdrug.com/)—EGFR T790变异抑制剂rociletinib(CO-1686)的提前上市申请。主要理由有三个,即rociletinib的疗效、剂量、和副作用。Clovis最早公布的客观应答率(ORR)包括了未经证实的应答,而后来经过证实的应答低于预期,只有30%左右,远低于开始的60%。另外Clovis把剂量从500毫克剂量提高到625毫克也缺乏PK研究支持。最后高血糖和心电图QT波延长这两个严重副作用是否能抵消rociletinib的疗效FDA也存疑。尤其是阿斯列康的同类药物Tagrisso显示更好风险收益比,病人已经有了治疗选择。Clovis必须完成现在的TIGER-3三期临床,即使上市也得2019年。

约50%患者使用EGFR抑制剂会产生获得性T790变异。以rociletinib和Tagrisso为代表的三代EGFR抑制剂不仅对T790 变异和激活变异EGFR活性很高,而且对野生EGFR有相当的选择性,所以耐受性更好。这类药物不仅可用于T790变异人群,而且可能会升级到EGFR变异非小细胞肺癌患者的一线用药(即没有发生T790变异前就使用),所以有专家预测Tagrisso峰值销售可达30亿美元。

Rociletinib和Tagrisso开始临床研究的时间差不太多,二者的竞争一直处于全速奔跑状态。Tagrisso的临床研究只用了32个月即被提前批准上市,创造最快临床开发纪录。但这种高速推进策略允许犯错误的空间也很小,Rociletinib为了能跟上步伐显然犯了不少错误。这时候有些公司选择使用盘外招。以未证实应答率作为申请上市根据是不可能的,但Clovis反复在公司网站、ASCO这样的职业年会、甚至顶级杂志《新英格兰医学杂志》发表文章中使用这类数据。

Rociletinib主要副作用为高血糖和QT波延长,FierceBiotech今天报道有17%患者因为这两个副作用死亡,这应该是个误读。实际上高血糖可以用降低剂量和降糖药控制,QT波延长也可以用降低剂量控制。这两个副作用均没有导致患者终止实验。估计是因为这个人群死亡率较高而这两个副作用发生也较频繁,所以有17%死亡患者或者高血糖或者QT波延长,但不一定是因为这两个副作用致死,而是死于肺癌。QT波延长可能导致多型性心室性心律不整(Torsade de Pointes,TdP),严重可以导致死亡。但药物QT波延长致死极为罕见,1983-1999这16年最经常导致QT波延长的20个药物总共有25例因TdP死亡案例。约有1/4的QT波延长是因为抑制一个叫做hERG的离子通道,所以很多化合物优化都有hERG数据。

Clovis一直号称Rociletinib可以击败Tagrisso,股票一度超过100美元。但去年11月FDA因为应答率问题要求Clovis提供更多证据,当天Clovis股票暴跌70%。现在Clover股票为每股14美元,比去年峰值下降近90%。其市值2.5亿美元已经落入Feuerstein-Ratain规则所指市值低于3亿美元公司无法成功上市抗癌新药(http://www.chemdrug.com/)的行列。有专家说Rociletinib不上市可能对投资者是好事,因为如果大力推广仍然无法销售是更大的损失。

 
 
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