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Ionis和百健的SMN2反译RNA药物Nusinersen三期临床达到试验终点

放大字体  缩小字体 发布日期:2016-11-08  浏览次数:0
摘 要:脊髓性肌肉萎缩症是一种罕见的遗传病,发病率约万分之一,但致死率极高,是婴儿头号杀手。  今天Ionis和百健的SMN2反译RNA药物

脊髓性肌肉萎缩症是一种罕见的遗传病,发病率约万分之一,但致死率极高,是婴儿头号杀手。

  今天Ionis和百健的SMN2反译RNA药物(http://www.chemdrug.com/)Nusinersen(商品名SPINRAZA)在第二个儿童脊髓性肌肉萎缩症(SMA)的三期临床中期分析(http://www.chemdrug.com/sell/76/)显示达到试验(http://www.chemdrug.com/sell/24/)一级终点。这个叫做CHERISH的临床试验有126名二型SMA儿童参与,使用Nusinersen的84名儿童运动机能改善4.0点(HFMSE),而使用安慰剂的42名患者恶化1.9。专家估计这个产品(http://www.chemdrug.com/invest/)最快今年就可以上市。今天百健和Ionis股票分别上涨6%和18%。

SMA由于SMN1失活变异造成,但人体还有一个序列极其相近的SMN2基因。但这个基因表达时缺失7号外显子,导致蛋白略短,很快被降解。今年8月Nusinersen在另一个叫做ENDEAR的试验中因疗效显着而被提前终止,但那个试验是病人数目较少的一型SMA患者,主要市场只有2500患者。今天这个试验患者是人数较多的二型SMA,主要市场有10000患者。因为所有SMA的病理相同,这个产品上市可能被标签外用于三型、四型SMA。业界预测Nusinersen峰值销售可达17亿美元。

算上最近上市的DMD药物Exondys51,现在已有3个ASO和一个aptamer上市,但都是销量很小的药物。Exondys51虽然潜在市场不小,但因其疗效证据不足很多主要保险公司(http://www.chemdrug.com/company/)在支付上态度消极,最后难以成为大产品。和DMD比SMA发病率略低,但Exondys51只适用13%的DMD患者,所以Nusinersen潜在市场要更大。FDA(http://www.chemdrug.com/article/11/)在Exondys51证据不足的情况下批准了那个药物,为后来类似严重疾病药物审批提供了一个参照。SMA比DMD致死率更高,90%一型患者活不到2岁。Nusinersen和Exondys51都是ASO药物,但前者安全性更好,这两个临床试验没有严重副反应。疗效Nusinersen和Exondys51更不可同日而语。所以既然FDA批准了Exondys51就没有理由不批准Nusinersen。

Nusinersen比其它ASO疗效和安全性更好可能和脊椎内给药有关,但动物模型显示系统给药疗效更持久、更广泛。这两个试验只观测运动机能,其它肌肉如呼吸肌的功能是否改善尚未可知。如果呼吸肌肉功能因为脊椎给药未能改善,患者虽然活动能力增强但对延长寿命未必有显着疗效。但系统给药的安全性可能成为一个障碍,今年Ionis已有两个ASO发生血小板下降严重副反应,而Nusinersen是用于新生儿和幼儿,风险更大。所以这个药上市后还需进一步研究。

全新技术的发展成熟不一定能完全根据现有知识理性外推。当初冷泉实验室的科学家是希望用一短肽促进7号外显子表达,使用一段RNA是为了靶向递送这个短肽。后来意外发现RNA自己就能促进7号外显子表达。后来Ionis和冷泉合作筛选500多个ASO后找到Nusinersen,后被百健收购。Nusinersen这两个试验的积极疗效是RNA药物研发的一个主要进步,这里面有很多我们未必完全理解但可以借鉴的东西,如给药方式、靶点选择(神经细胞?蛋白降解速度?)。RNA药物在努力20几年后终于开始进入主流药物行列。

 
 
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